O que é um anticorpo monoclonal?

Um anticorpo monoclonal (mAb) é um tipo de proteína imunológica produzida em laboratório que se liga a uma proteína específica em uma célula chamada antígeno. Tal como acontece com os anticorpos que ocorrem naturalmente, os anticorpos monoclonais estimulam o sistema imunológico a agir contra os agentes causadores de doenças.

Combinar um anticorpo específico produzido pelo homem com um alvo específico tem muitas aplicações na medicina. Isto inclui o tratamento direcionado de doenças como câncer, artrite reumatóide e COVID-19.Os anticorpos monoclonais também podem ser usados ​​para tipificar amostras de sangue, detectar gravidez e diagnosticar doenças infecciosas e não infecciosas.

Este artigo explica como os anticorpos monoclonais são criados e usados ​​na medicina. Também descreve os riscos e benefícios das terapias com anticorpos monoclonais aprovadas nos Estados Unidos.

Como funcionam os anticorpos monoclonais

Anticorpos (Ab) são proteínas produzidas por glóbulos brancos especializados – chamados células B – que o sistema imunológico usa para identificar e neutralizar agentes estranhos como vírus, bactérias e câncer. Cada anticorpo corresponde ao antígeno único na superfície do invasor.

Os anticorpos monoclonais são concebidos para imitar a ação dos anticorpos que ocorrem naturalmente. O termo “monoclonal” refere-se ao processo de criação de uma cópia exata (um clone) de células que produzem anticorpos.

Existem várias maneiras de produzir anticorpos monoclonais, mas tradicionalmente envolvem a exposição de um camundongo, coelho, cavalo ou outro animal a um agente causador de doenças, como um vírus ou câncer. As células B do animal são então colhidas, manipuladas e clonadas para produzir em massa anticorpos específicos para o agente causador da doença.

Os anticorpos derivados de animais podem então ser manipulados para evitar que o sistema imunológico os considere como invasores estrangeiros e os ataque. Isto pode envolver a fusão ou enxerto de anticorpos de rato em anticorpos humanos.

Tipos de anticorpo monoclonal

As quatro categorias de anticorpos monoclonais classificados pela quantidade de anticorpos de camundongo e anticorpos humanos neles contidos são:

• Anticorpos monoclonais murinosconsistem em 100% de anticorpos de camundongo.
• Anticorpos monoclonais quiméricosconsistem em mais de 65% de anticorpos humanos e são produzidos pela fusão de anticorpos de camundongo com anticorpos humanos.
• Anticorpos monoclonais humanizadosconsistem em mais de 90% de anticorpos humanos e são produzidos enxertando partes de anticorpos de camundongo em anticorpos humanos.
• Anticorpos monoclonais humanosconsistem em anticorpos 100% humanos e são produzidos pela inserção do material genético de anticorpos de camundongo em anticorpos humanos.

Os anticorpos monoclonais também podem ser produzidos utilizando tecnologia de DNA recombinante, na qual o material genético de um anticorpo é transferido para uma célula hospedeira (como levedura, bactéria ou tecido de mamífero) capaz de produzir grandes quantidades do anticorpo. Ao contrário do método tradicional de produção de mAb, no entanto, os anticorpos recombinantes são produzidos inteiramente em laboratório ou em instalações de produção sem animais.

História
O primeiro anticorpo monoclonal terapêutico foi criado em 1975, e o primeiro anticorpo monoclonal licenciado, chamado Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3), foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 1986.

Usos diagnósticos de anticorpos monoclonais

Uma das primeiras aplicações de anticorpos monoclonais foi a sua utilização no diagnóstico de condições médicas. Os anticorpos monoclonais funcionam da mesma forma que os anticorpos de ocorrência natural, na medida em que “reconhecem” agentes estranhos. Ao fazer isso, eles podem detectar não apenas doenças, mas também variações importantes em células normais (como as células sanguíneas) e células anormais (como o câncer).

Uma das primeiras aplicações de anticorpos monoclonais foi na tipagem sanguíneae tipagem de tecidos(usado para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos). Em ambos os casos, os testes garantem uma “correspondência” entre um doador de sangue ou tecido e um receptor de sangue ou tecido.

Os anticorpos monoclonais também são usados ​​para identificar doenças infecciosas e não infecciosas. Por serem altamente específicos, os anticorpos monoclonais oferecem um alto grau de precisão quando usados ​​em exames de sangue, urina e tecidos.

Isto inclui o Western Blot usado para diagnosticar doenças com base em proteínas específicas em uma amostra de sangue ou tecido. Um resultado positivo é retornado quando o anticorpo introduzido se liga ao antígeno alvo na amostra.

O Western Blot pode diagnosticar diversas doenças comuns e incomuns, incluindo:

• Vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Hepatite B
• Sífilis
• Doença de Lyme
• Herpes genital (vírus herpes simplex 2)
• Doença de Creutzfeldt-Jakob

Os anticorpos monoclonais também podem ser aplicados a uma técnica chamada imunohistoquímica (IHQ), na qual proteínas específicas são “coradas” para que possam ser vistas ao microscópio. A imunohistoquímica é amplamente utilizada para diagnosticar o câncer e também pode ajudar a prever o resultado provável (prognóstico) com base no antígeno específico do tumor.

Os anticorpos monoclonais também foram aplicados em testes de gravidez caseiros que funcionam ligando-se ao antígeno de um hormônio chamado gonadotrofina coriônica humana (hCG).

Os mesmos princípios são aplicados aos kits de ovulação caseiros nos quais os anticorpos monoclonais se ligam ao antígeno do hormônio luteinizante (LH).

Usos terapêuticos de anticorpos monoclonais

Nos últimos anos, os anticorpos monoclonais têm sido cada vez mais utilizados para tratar uma ampla gama de condições médicas. Na verdade, desde a introdução do Orthclone OKT3 em 1986, existiram nada menos que 100 anticorpos monoclonais licenciados como medicamentos pela FDA.

Na medicina, os anticorpos monoclonais são usados ​​como uma forma de imunoterapia na qual você estimula o sistema imunológico a combater doenças. Devido à forma como funcionam, os anticorpos monoclonais também podem ser considerados uma forma de terapia direcionada, na qual células específicas são direcionadas e (ao contrário da quimioterapia) outras são deixadas intocadas.

O cancro é uma das doenças em que os anticorpos monoclonais desempenham um papel cada vez mais importante. Mas existem outras condições, incluindo doenças autoimunes, que beneficiam da terapia com anticorpos monoclonais.

Nomes de medicamentos
Os medicamentos com anticorpos monoclonais são frequentemente reconhecidos pelo sufixo “mab” – a abreviatura de anticorpo monoclonal – no final do nome. Os exemplos incluem Avastin (bevacizumabe) usado para tratar câncer de cólon e Entyvio (vedolizumabe) usado para tratar doenças inflamatórias intestinais (DII).

Tipos de terapia

Os anticorpos monoclonais funcionam de diferentes maneiras para combater doenças. Alguns se ligam aos glóbulos brancos defensivos para torná-los mais eficientes, enquanto outros “marcam” as células para serem destruídas por medicamentos ou radiação.

Os cinco tipos de terapias que fornecem e utilizam anticorpos monoclonais de diferentes maneiras são:

• Terapia enzimática pró-fármaco dirigida por anticorpos (ADEPT): Isso é usado para fornecer medicamentos citotóxicos (que matam células) em locais específicos de câncer. Funciona ligando um pró-fármaco (uma forma inativa de um medicamento) ao antígeno de um tumor, convertendo-o posteriormente em um medicamento ativo.
• Conjugados anticorpo-droga (ADC): Funciona de forma semelhante ao ADEPT, mas em vez de entregar um pró-fármaco, entrega um medicamento citotóxico ativo diretamente ao seu alvo.
• Terapia de ponto de verificação: Isso é usado para bloquear proteínas produzidas por tumores, chamadas pontos de controle, que “desligam” os glóbulos brancos defensivos, chamados células T. Ao bloquear a ligação dos pontos de controle às células T, o sistema imunológico fica mais capaz de combater o câncer.
• Terapia com imunolipossomas: combina um anticorpo monoclonal com um invólucro à base de gordura chamado lipossoma para fornecer medicamentos usados ​​no tratamento de câncer, doenças infecciosas, distúrbios autoimunes e doenças neurodegenerativas como Alzheimer (um distúrbio neurológico progressivo), entre outras.
• Radioimunoterapia: Isso envolve o uso de anticorpos monoclonais modificados radioativamente que se ligam às células tumorais e as matam. Isso inclui cânceres do sangue, como linfoma e mieloma múltiplo.

Tratamento do câncer

Existem pelo menos 25 anticorpos monoclonais licenciados para o tratamento de diferentes tipos de câncer, incluindo:

• Câncer de bexiga
• Câncer de mama
• Câncer cervical
• Câncer colorretal
• Câncer gástrico (estômago)
• Linfoma de Hodgkin
• Leucemia
• Câncer de pulmão
• Melanoma
• Carcinoma de células de Merkel
• Mieloma múltiplo
• Linfoma não-Hodgkin
• Câncer renal (rim)

As terapias com anticorpos monoclonais são frequentemente reservadas para o câncer metastático avançado. É quando o câncer se espalha além do tumor original e o tratamento se concentra em retardar a progressão da doença e prolongar a vida.

O que esperar
Anticorpos monoclonais para câncer são administrados por via intravenosa (IV, dentro de uma veia) em um centro de tratamento de câncer. A infusão intravenosa geralmente leva apenas 20 a 25 minutos (embora possa levar mais tempo), mas você deverá esperar uma hora antes de sair para garantir que não terá uma reação alérgica.

Tratamento de doenças autoimunes

As doenças autoimunes são aquelas em que o sistema imunológico ataca erroneamente suas próprias células. Existem pelo menos 20 anticorpos monoclonais diferentes licenciados para o tratamento de doenças autoimunes, tais como:

• Espondilite anquilosante
• Doença de Crohn (uma forma de DII)
• Artrite idiopática juvenil
• Lúpus
• Esclerose múltipla (EM)
• Psoríase em placas
• Artrite psoriática
• Artrite reumatóide (AR)
• Colite ulcerativa (uma forma de DII)

Os anticorpos monoclonais usados ​​para essas condições funcionam de maneiras diferentes. Alguns se ligam a proteínas que desencadeiam inflamações autoimunes prejudiciais. Estes incluem proteínas conhecidas como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina (IL), ambas ligadas a muitas doenças autoimunes.

Enbrel (etanercept), Humira (adalimumabe) e Remicade (infliximabe) são três anticorpos monoclonais classificados como inibidores de TNF, enquanto Actemra (tocilizumabe) é um dos inibidores de IL mais conhecidos.

Outros anticorpos monoclonais como o Rituxan (rituximabe) têm como alvo as células B que produzem anticorpos prejudiciais, conhecidos como autoanticorpos, que iniciam o ataque autoimune.

O que esperar
Os anticorpos monoclonais usados para tratar doenças autoimunes podem ser administrados por via intravenosa ou por injeção subcutânea (sob a pele) no consultório de um médico ou centro de infusão. Como os medicamentos são normalmente administrados em doses menores, pode levar semanas ou meses para colher todos os benefícios do tratamento.

Outros usos

Muitos anticorpos monoclonais têm múltiplas indicações e podem ser usados ​​para tratar diferentes doenças. Ao mesmo tempo, existem anticorpos monoclonais mais recentes que visam e tratam especificamente doenças não relacionadas ao câncer ou à autoimunidade.

Estes incluem anticorpos monoclonais licenciados para o tratamento de:

• Degeneração macular relacionada à idade (DMRI)
• Envenenamento por antraz
• Eczema (dermatite atópica)
• Hipercolesterolemia familiar
• Hemofilia
• HIV (multirresistente)
• Osteoporose pós-menopausa
• Vírus sincicial respiratório (RSV)
• Asma grave

Existem também anticorpos monoclonais usados ​​para a prevenção da rejeição do transplante renal, enxaquecas e infecção recorrente por Clostridioides difficile.

Os pesquisadores também estão investigando anticorpos monoclonais (como aducanumabe e lecanemabe) que um dia poderão tratar doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer.ou doença de Parkinson.

Efeitos colaterais

Por mais valiosos que sejam os anticorpos monoclonais para o tratamento do cancro e de outras doenças, podem causar efeitos secundários por vezes significativos. Os efeitos colaterais podem variar de um medicamento para outro e tendem a ser mais profundos quando administrados por via intravenosa (devido em grande parte ao tamanho da dose).

O risco de efeitos secundários tende a ser dependente da dose, o que significa que doses mais elevadas se traduzem num maior risco (ou gravidade) de efeitos secundários.

Dito isto, os anticorpos monoclonais utilizados para tratar doenças autoimunes são frequentemente utilizados de forma contínua para manter o controlo dos sintomas. O uso prolongado desses medicamentos pode ter efeito cumulativo, suprimindo a função imunológica e causando efeitos colaterais mesmo em doses mais baixas.

Quando usados ​​para o tratamento do câncer, os efeitos colaterais comuns dos anticorpos monoclonais podem incluir:

• Reações no local da injeção
• Febre
• Calafrios
• Fraqueza
• Dor de cabeça
• Diarréia
• Náusea ou vômito
• Tonturas ou desmaios
• Desmaio
• Erupções cutâneas

Quando usado para o tratamento de doenças autoimunes e outras doenças crônicas, os efeitos colaterais comuns podem incluir:

• Reações no local da injeção
• Tontura
• Dores de cabeça
• Nariz escorrendo
• Irritação na garganta
• Candidíase oral
• Candidíase vaginal
• Infecções respiratórias superiores

Possíveis complicações

O uso prolongado de anticorpos monoclonais está associado a um risco aumentado de todos os tipos de infecções, incluindo tuberculose (TB) e infecções fúngicas potencialmente graves, como candidíase invasiva (na qual uma infecção por fungos se espalha para órgãos internos).

Os anticorpos monoclonais também podem causar a reativação da TB e da hepatite B. As pessoas às quais foram prescritos anticorpos monoclonais devem ser testadas para TB e hepatite B antes de iniciar o tratamento, caso as doenças não sejam diagnosticadas.

Os anticorpos monoclonais também podem desencadear uma reação potencialmente fatal conhecida como anafilaxia, que, se não for tratada, pode causar choque, coma, asfixia, falência de órgãos e morte.

A anafilaxia geralmente não ocorre com o primeiro tratamento monoclonal, mas somente depois que a pessoa foi reexposta ao medicamento. Os sintomas tendem a se desenvolver uma a duas horas após o tratamento.