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ATTR hereditárioamiloidose(hATTRamiloidose) é uma doença rara e debilitante que ocorre nas famílias. É causado pela herança de um defeitotranstirretinagene, que leva ao acúmulo prejudicial de aglomerados anormais de proteínas em diferentes órgãos do corpo.
Este artigo analisa o papel da genética no desenvolvimento da amiloidose ATTRh. Uma visão geral dos sintomas,diagnóstico,tratamento, e as perspectivas da amiloidose ATTRh também serão discutidas.
Amiloidose hereditária ATTR e fatores de risco genéticos
Os genes são compostos deADN, que é o modelo da aparência de uma pessoa e de como seu corpo funciona. Uma criança herda metade de seus genes de um dos pais biológicos e metade do outro.
A maioria dos genes codifica proteínas, que são moléculas que realizam funções vitais no corpo. Se um gene estiver defeituoso oumutado, a proteína codificada pode ser estrutural e funcionalmente anormal, levando à doença.
A amiloidose hereditária ATTR é causada pela herança de um gene mutado da transtirretina, que produz uma proteína instável e disforme.
Proteína Transtirretina
A proteína transtirretina é produzida no fígado e normalmente funciona para transportar o hormônio tireoidiano (tiroxina) e o retinol (vitamina A).
Na amiloidose ATTR hereditária, a proteína transtirretina anormal forma aglomerados chamados “fibrilas amilóides”, que se depositam em diferentes tecidos e órgãos do corpo, causando danos e toxicidade.
A amiloidose hereditária ATTR éherdada autossômica dominantemente, o que significa que se um dos pais tiver a doença, o filho terá 50% de risco de herdar o gene TTR defeituoso.
Dito isto, é importante compreender que herdar uma mutação no gene TTR nem sempre significa que uma pessoa desenvolverá sintomas ou que a doença os afetará gravemente.
Atualmente, mais de 130 mutações no gene TTR estão ligadas à amiloidose hereditária ATTR. Os sintomas e o impacto da doença variam dependendo da mutação genética TTR herdada.
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O que você não sabe sobre: Amiloidose hATTR
Amiloidose hATTR e expectativa de vida
Os sintomas da amiloidose hATTR começam na idade adulta e são progressivos, o que significa que pioram com o tempo. Se não for tratada, a amiloidose ATTRh tem um curso irreversível e, em média, torna-se fatal sete a 10 anos após o início dos sintomas.
Sintomas progressivos de amiloidose hATTR
Os sintomas da amiloidose ATTRh surgem da acumulação de proteínas anormais em vários órgãos do corpo. O acúmulo de proteínas danifica os órgãos, interferindo no seu funcionamento normal.
Os locais mais comuns de deposição de amiloide sãosistema nervoso periféricoe o coração. Outros órgãos, nomeadamente intestino, rins, olhos e cérebro, também podem estar envolvidos.
Sistema Nervoso Periférico
O sistema nervoso periférico consiste em nervos que comunicam informações entre o cérebro e a medula espinhal de uma pessoa e o resto do corpo (por exemplo, seus membros e órgãos internos).
Danos ou inflamação dos nervos periféricos (neuropatia periférica) de depósitos amilóides pode causar formigamento ou dor em queimação, redução da sensibilidade à temperatura e formigamento e dormência (parestesia), muitas vezes começando nos pés e membros inferiores.
À medida que a doença avança, os sintomas, incluindo fraqueza muscular, progridem para os braços e tronco, e a marcha fica prejudicada.
Osistema nervoso autônomo (SNA), que regula funções corporais fora do controle de uma pessoa (por exemplo, batimentos cardíacos e digestão), também faz parte do sistema nervoso periférico e é comumente afetado na amiloidose hereditária ATTR.
Os sintomas e sinais de disfunção do sistema nervoso autônomo incluem:
- Disfunção erétil
- Hipotensão ortostática(tontura ao levantar)
- Sudorese reduzida
- Olho seco
- Retenção urinária ouincontinência
Coração
Os depósitos amilóides no coração estão associados principalmente apalpitaçõese ritmos cardíacos anormais (arritmias), especialmentefibrilação atrial.
Cardiomiopatia restritiva– enrijecimento do coração devido à infiltração de fibrilas amilóides no músculo cardíaco – também é comum na amiloidose hereditária.
A cardiomiopatia amilóide pode eventualmente levar à insuficiência cardíaca, causando sintomas como:
- Dificuldade para respirar durante a atividade e quando está deitado
- Fadiga incomum
- Tonturas e desmaios
- Inchaço (edema) nos pés, tornozelos e pernas
Outros órgãos
Outros sintomas potenciais de amiloidose hereditária ATTR com base no envolvimento de órgãos incluem:
- Trato digestivo: Perda de peso não intencional, dor de estômago, náusea, diarréia, prisão de ventre esaciedade precoce(sentir-se satisfeito depois de comer apenas uma pequena quantidade de comida)
- Rins: Inchaço, especialmente nas pernas e tornozelos, e urina espumosa devido à proteína na urina (proteinúria)
- Olhos:Olhos flutuantesou visão embaçada
- Cérebro: Dores de cabeça, convulsões ou episódios semelhantes a acidente vascular cerebral
Teste e diagnóstico de amiloidose hATTR
Vários testes são realizados para diagnosticar hATTR.
Primeiro,exames de urina e/ou sanguemuitas vezes são solicitados a verificar a presença de proteína amilóide.
A seguir, umbiópsia de gordura abdominalgeralmente é realizado para confirmar a presença de depósitos amilóides.
Biópsia de gordura abdominal
Este procedimento envolve a remoção de um pequeno pedaço de tecido adiposo abaixo do umbigo de uma pessoa. A amostra de tecido é enviada a um laboratório onde é aplicada uma coloração vermelho Congo para identificar material amilóide.
Imagens ou outros testes de diagnósticotambém pode apoiar o diagnóstico de amiloidose ATTRh e avaliar o envolvimento de órgãos específicos. Exemplos de tais testes incluem:
- Biópsia cardíaca ou renal (uma amostra de tecido é obtida e analisada no laboratório)
- Ressonância magnética cardíaca (MRI)
- Ecocardiograma
- Testes de condução nervosa
- Exame oftalmológico
Por último, umexame de sangue genéticoé realizada para analisar a sequência de DNA do gene TTR mutado. A mutação específica do gene TTR fornece pistas vitais sobre quais órgãos provavelmente serão afetados e, em alguns casos, quão bem uma pessoa pode responder a uma terapia específica.
No geral, identificar a mutação exata do gene TTR é crucial para ajudar os profissionais de saúde a elaborar um plano de tratamento individualizado.
Tratamento para neuropatia e outros sintomas de amiloidose hATTR
A amiloidose hereditária ainda é considerada uma doença incurável, embora estejam disponíveis várias terapias modificadoras da doença para retardar ou potencialmente interromper o acúmulo de amiloide no corpo.
Terapias de silenciamento de genes
Os medicamentos silenciadores de genes bloqueiam a produção da proteína transtirretina anormal no fígado, reduzindo assim a quantidade de amiloide que entra na corrente sanguínea e se acumula nos tecidos e órgãos do corpo.
Os medicamentos silenciadores de genes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para tratar hATTR com polineuropatia (doença dos nervos periféricos com mais de um nervo envolvido) incluem:
- Amvutra (vutrisiran)é uma injeção subcutânea (sob a pele) a cada três meses.
- Onpattro (participante)é uma infusão intravenosa (IV) a cada três semanas.
- Tegsedi (inothersen)é uma injeção subcutânea semanal.
- Água (os eplonters)é uma injeção subcutânea mensal.
Estabilizadores TTR
Vyndaqel e Vyndamax (tafamidis)são medicamentos orais (por via oral) aprovados pela FDA para cardiomiopatia ATTRh.Os estabilizadores de TTR ligam-se à proteína transtirretina e impedem o seu enrolamento incorreto, de modo que as fibrilas amilóides não podem ser formadas.
Outro estabilizador TTR—acoramidis—está atualmente a ser estudado para o tratamento de doenças cardíacas e nervosas relacionadas com a amiloidose ATTRh.
Transplante de Órgãos
Como o fígado é a principal fonte de produção de amiloide, umtransplante de fígadoé outro tratamento potencial (embora menos favorável) para a amiloidose ATTRh.
As células do novo fígado possuem a composição genética do doador sem o gene mutado. Substituir o fígado de uma pessoa por um novo remove a fonte da proteína TTR mutada, permitindo uma redução significativa da amiloide no corpo.
Um transplante de fígado é um empreendimento significativo e os estudos sobre seus benefícios são variados. A investigação realizada em pessoas com amiloidose hATTR revelou uma taxa de sobrevivência de 85% (percentagem de pessoas vivas) cinco anos após um transplante de fígado e de 73% 10 anos após um transplante.
Por último, dependendo dos danos ao coração relacionados com a amiloide, umtransplante de coraçãoisoladamente (ou em combinação com um fígado) também pode ser considerada.
Gestão e cuidados de suporte
Além das terapias modificadoras da doença, existe uma vasta gama de tratamentos de suporte que podem melhorar a qualidade de vida e os sintomas em indivíduos que vivem com amiloidose ATTRh.
Por exemplo, a dor nos nervos associada à amiloidose ATTRh pode ser aliviada com medicamentos prescritos, como:
- Lírica (pregabalina)
- Neurontin(gabapentina)
- Elavil (amitriptilina)
- Cymbalta(duloxetina)
Da mesma forma, a insuficiência cardíaca relacionada à amiloidose pode ser controlada por umcardiologista(um médico especializado em doenças cardíacas) com diuréticos (comprimidos de água), restrição de sal e líquidos ereabilitação cardíaca.
Em alguns casos, dependendo do órgão envolvido, a cirurgia pode ser considerada. Por exemplo, umvitrectomia(retirada do gel líquido que preenche a cavidade ocular) pode ser realizada em pessoas com moscas volantes relacionadas à amiloidose.
A adoção de padrões alimentares específicos (por exemplo, evitar alimentos gordurosos e fazer refeições pequenas e frequentes) pode ser útil para sintomas digestivos, como diarreia ou saciedade precoce.
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O que você não sabe sobre: amiloidose hATTR (mitos e equívocos)
Avanços na pesquisa e direções futuras
Além das terapias de silenciamento genético e dos estabilizadores de TTR, uma estratégia terapêutica em estudo é a utilização deanticorpos monoclonaispara remover depósitos amilóides. Os anticorpos têm como alvo depósitos amilóides pré-existentes, permitindo potencialmente a recuperação do órgão envolvido.
Uma tecnologia de edição genética chamada terapia CRISPR-Cas9 também está sendo investigada e oferece esperança de uma cura potencial para a amiloidose ATTRh. Esta tecnologia complexa tem como alvo e corrige o gene TTR defeituoso, evitando assim a formação anormal da proteína transtirretina.
Resumo
A amiloidose hereditária ATTR (hATTR) é uma condição rara e progressiva causada por um gene da transtirretina (TTR) defeituoso ou mutado. O gene TTR mutado leva à acumulação de proteínas transtirretina anormais (fibrilas amilóides) em vários órgãos.
As fibrilas amilóides se instalam principalmente no sistema nervoso e no coração, causando formigamento e dormência, tontura ao levantar-se e sintomas de insuficiência cardíaca. Outros órgãos como o intestino, os rins, os olhos e o cérebro também podem ser afetados pela amiloidose ATTRh.
A amiloidose ATTRh é herdada de forma autossómica dominante, pelo que uma criança tem 50% de probabilidade de herdar o gene TTR mutado se um dos progenitores biológicos o for portador. Além dos testes genéticos para detectar o gene TTR mutado, biópsias de tecidos e exames de urina, sangue e exames de imagem podem confirmar o diagnóstico.
O tratamento da amiloidose hATTR envolve uma combinação de terapias de suporte para controlar os sintomas e terapias modificadoras da doença para retardar ou parar a acumulação de proteína amilóide. Estão em andamento ensaios clínicos de anticorpos monoclonais para remover fibrilas amilóides, bem como tecnologias de edição genética para corrigir o gene defeituoso da TTR.
