Mutações do gene BRCA2 e risco de câncer em homens e mulheres

Muitas pessoas estão cientes de que as mutações do gene BRCA2 estão associadas a um risco aumentado de cancro da mama, mas estas mutações também têm sido associadas ao cancro do ovário, cancro do pâncreas, cancro da próstata, cancro do pulmão e leucemia.

Embora as mutações no BRCA2 estejam frequentemente ligadas às mutações no BRCA1, existem muitas diferenças importantes. As duas mutações conferem riscos diferentes para o cancro da mama e do ovário e também estão associadas a diferentes cancros noutras regiões do corpo, incluindo o cancro do pâncreas.

Compreender as diferenças nessas mutações também é importante para compreender a história da sua família. Seu médico pode ficar mais preocupado se você tiver um parente próximo com câncer de mama e outro com câncer de pâncreas do que se você tivesse dois com câncer de mama. O câncer de pâncreas é menos comum que o câncer de mama e, quando ocorre em associação com o câncer de mama, levanta um alerta sugerindo que uma mutação BRCA1 ou BRCA2 pode estar presente.

Vejamos como exactamente uma mutação BRCA2 pode aumentar o risco de cancro, os cancros associados a esta mutação, quem deve ser testado e as opções disponíveis para reduzir o risco de cancro ou pelo menos detectar estes cancros o mais cedo possível.

Definição

Uma rápida revisão da genética pode tornar as mutações BRCA mais fáceis de entender. Nosso DNA é composto por 46 cromossomos, 23 de nossos pais e 23 de nossas mães. Genes são seções de DNA encontradas em cromossomos que codificam funções específicas. Eles são como um modelo que o corpo usa para produzir proteínas. Essas proteínas têm uma ampla gama de funções que vão desde a hemoglobina no sangue, que se liga ao oxigênio, até protegê-lo do câncer.

Mutações são áreas de genes danificados. Quando o gene ou modelo é danificado, pode ser produzida uma proteína anormal que não funciona como a proteína normal. Existem muitos tipos diferentes de mutações BRCA. O “código” nos genes é composto por uma série de letras (conhecidas como bases). Uma série dessas letras diz ao seu corpo para colocar diferentes aminoácidos para produzir uma proteína. Não é incomum que uma base seja deletada (mutações de deleção), às vezes uma é adicionada e às vezes várias bases são reorganizadas.

Como o câncer é causado

O gene BRCA é um gene específico chamado gene supressor de tumor que contém o modelo de proteínas que ajudam a nos proteger contra o desenvolvimento do câncer.

Danos (mutações e outras alterações genéticas) ocorrem no DNA das nossas células todos os dias. Na maioria das vezes, as proteínas (como as codificadas nos genes supressores de tumor BRCA) reparam o dano ou eliminam a célula anormal antes que ela passe pelo processo de se tornar câncer.

Prevalência

Ter uma mutação BRCA é relativamente incomum. Mutações BRCA1 são encontradas em aproximadamente 0,2% da população, ou 1 em 500 pessoas.

As mutações no BRCA2 são um pouco mais comuns que as mutações no BRCA1 e são encontradas em 0,45% da população, ou 1 em 222 pessoas.

As mutações BRCA1 são mais comuns naqueles de herança judaica Ashkenazi, enquanto as mutações BRCA2 são mais variáveis.

Quem deve ser testado?

No momento, não é recomendado que o teste BRCA2 seja realizado na população em geral. Em vez disso, aqueles que têm um histórico pessoal ou familiar de cancro podem considerar testar se o padrão e os tipos de cancro encontrados sugerirem que a mutação pode estar presente. As pessoas que podem querer considerar o teste BRCA incluem:

• Pessoas que foram diagnosticadas com câncer de mama em idade jovem (por exemplo, menos de 50 anos) ou câncer de mama triplo negativo diagnosticado antes dos 60 anos
• Pessoas que foram diagnosticadas com câncer de ovário
• Pessoas que foram diagnosticadas com câncer de mama em qualquer idade, mas têm parentes que tiveram câncer de mama em tenra idade, câncer de ovário ou câncer de pâncreas
• Pessoas que têm um parente que teve câncer de mama masculino
• Pessoas que têm um parente que teve câncer de ovário
• Pessoas que têm dois ou mais parentes que tiveram câncer de mama em tenra idade
• Pessoas de herança judaica Ashkenazi que tiveram câncer de mama, ovário ou pâncreas em qualquer idade
• Pessoas que têm um parente que foi diagnosticado com uma mutação BRCA

É importante notar que há uma série de mutações genéticas não-BRCA que aumentam o risco de cancro da mama (as mutações BRCA são responsáveis ​​por apenas 9% a 29% dos cancros da mama hereditários), e o teste para muitas destas mutações pode querer ser considerado também.

Cânceres causados ​​​​por mutação

Ter uma mutação BRCA2 é diferente das mutações BRCA1 (que era o que Angelina Jolie tinha e de que se fala com frequência) e aumenta o risco de vários tipos diferentes de câncer. Atualmente, porém, nosso conhecimento ainda está crescendo e isso pode mudar com o tempo. Os cânceres que são mais comuns em pessoas com mutações no BRCA2 incluem:

• Câncer de mama: O câncer de mama devido a uma mutação BRCA é responsável por 20% a 25% dos cânceres de mama hereditários. Mulheres com mutação BRCA2 têm 45% de chance de desenvolver câncer de mama aos 70 anos (um pouco menor do que com mutação BRCA1). Homens com mutação BRCA1 também apresentam risco de 1% de câncer de mama e risco de 6% com mutação BRCA2. Mulheres e homens com mutação BRCA também tendem a desenvolver câncer de mama em idades mais jovens.
• Câncer de ovário:Mulheres com mutação BRCA2 têm 11% a 17% de chance de desenvolver câncer de ovário aos 70 anos (também um pouco menor do que com uma mutação BRCA1). Mulheres com mutação BRCA2 tendem a desenvolver câncer de ovário em idades mais jovens do que mulheres sem a mutação.
• Câncer de próstata:Homens com mutações BRCA1 e BRCA2 têm 4,5 a 8,3 vezes mais probabilidade de desenvolver câncer de próstata. Aqueles com mutações no BRCA2 (ao contrário do BRCA1) geralmente desenvolvem câncer de próstata agressivo e a taxa de sobrevivência em 5 anos é de cerca de 50% (em comparação com uma taxa de sobrevivência em 5 anos de 99% na população em geral).
• Câncer de pâncreas:O risco de câncer de pâncreas também aumenta. Para aqueles que desenvolvem câncer de pâncreas, uma revisão observou que, embora a sobrevivência daqueles com mutações no BRCA2 tenha sido menor do que aqueles que desenvolveram câncer de pâncreas esporádico, aqueles com as mutações se saíram muito melhor com a quimioterapia do que os portadores sem mutação.
• Leucemia:Pessoas com mutações BRCA1 não parecem ter risco aumentado de leucemia. O risco parece ser elevado em mulheres com mutações no BRCA2 que fizeram quimioterapia para o cancro da mama.

As pessoas que herdam duas cópias de um gene BRCA2 mutado, além dos cancros acima mencionados, têm maior probabilidade de desenvolver tumores sólidos na infância e leucemia mieloide aguda.

As diretrizes de rastreio recomendam que todas as pessoas façam uma colonoscopia de rastreio (ou testes comparáveis) aos 50 anos de idade.

Reduzindo o risco de morte

Existem duas abordagens diferentes de tratamento para pessoas com mutações no BRCA2, ambas projetadas para reduzir a chance de uma pessoa morrer de um dos tipos de câncer de risco:

• Detecção precoce:A detecção precoce é o processo de tentar encontrar um câncer que se formou no estágio mais precoce possível. Com muitos tipos de cancro, sabemos que a sobrevivência é maior quando é detectado numa fase inicial (por exemplo, fase 1 ou fase 2) do que se for descoberto numa fase posterior (como a fase 4).Com a detecção precoce, o objetivo é encontrar o câncer antes que ele cause os sintomas que levariam à sua descoberta. Não temos métodos para detectar todos os cancros nestas fases iniciais e os testes que temos não são perfeitos. Por exemplo, apesar de terem feito uma mamografia normal, algumas mulheres são diagnosticadas com cancro da mama pouco tempo depois.
• Redução de risco:As estratégias de redução de risco funcionam para reduzir o risco de desenvolvimento de um câncer em primeiro lugar. Eles são projetados para prevenir a ocorrência de câncer. Os métodos de redução podem incluir cirurgia ou medicamentos (quimioprevenção).

A maioria das abordagens para uma predisposição genética ao câncer inclui rastreamento ou redução de risco, mas existe um teste que pode fazer as duas coisas. A colonoscopia pode ser usada para detectar o câncer de cólon nos estágios iniciais. Também pode ser usado para reduzir o risco de uma pessoa desenvolver câncer se um pólipo pré-canceroso for encontrado e removido antes de se tornar maligno.

Triagem e Tratamento

Não temos opções de rastreio ou tratamento para todos os cancros associados a mutações no BRCA2. Também estamos no início do processo de determinação de quais métodos de triagem e tratamentos são melhores, por isso é importante ter um profissional de saúde com experiência no cuidado de portadores da mutação BRCA. Vejamos as opções por tipo de câncer.

Câncer de mama

• Triagem para mulheres:Dependendo da sua mutação e histórico familiar, o rastreio geralmente é iniciado numa idade muito mais jovem do que para pessoas sem mutação. Os testes de triagem podem incluir mamografia, ressonância magnética de mama e ultrassom. As mamografias são menos precisas em mulheres mais jovens devido à densidade das mamas e as ressonâncias magnéticas geralmente são feitas além da mamografia.
• Triagem para homens:Dado que o cancro da mama é raro nos homens e as mutações BRCA estão associadas a menos casos de cancro da mama, o rastreio de rotina não é recomendado. Para homens que tiveram câncer de mama, as diretrizes de 2020 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica afirmam que eles devem receber mamografia anual na mama não afetada como ferramenta de rastreamento (não ressonância magnética da mama, como acontece com as mulheres).
• Quimioprevenção:Os medicamentos conhecidos como moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMS) podem reduzir o risco de desenvolver câncer de mama em até 50%. Os medicamentos disponíveis incluem tamoxifeno e Evista (raloxifeno).
• Cirurgia:Uma mastectomia bilateral reduz muito o risco de desenvolver câncer de mama. O momento da cirurgia, entretanto, depende de muitos fatores, incluindo os planos reprodutivos da mulher e o desejo de amamentar.

Câncer de ovário

• Triagem:Atualmente não temos um método de rastreamento satisfatório para câncer de ovário. Os prestadores de cuidados de saúde podem considerar testes como ultrassonografia transvaginal, exames clínicos e CA-125, mas ainda não sabemos se esse rastreio melhora a sobrevivência.
• Quimioprevenção:O uso de pílulas anticoncepcionais pode reduzir o risco de câncer de ovário em até 50% com uso prolongado.
• Cirurgia:A remoção dos ovários e das trompas de falópio (salpingo-ooforectomia) pode reduzir o risco de câncer de ovário.Tal como acontece com o cancro da mama após uma mastectomia, algumas mulheres ainda podem ter cancro do ovário, mas é muito menos comum.

Câncer de próstata

• O rastreio actual do cancro da próstata está repleto de controvérsia, incluindo a que envolve o teste de PSA. Para aqueles que carregam uma mutação BRCA2, é importante trabalhar com um urologista que esteja familiarizado com a doença mais agressiva encontrada em homens com estas mutações. As diretrizes atuais para a população em geral não devem ser seguidas por homens com mutações no BRCA2. A American Cancer Society sugere um PSA anual e um exame digital começando aos 40 anos de idade para homens com maior risco.

Câncer de pâncreas

• Não temos diretrizes claras sobre o rastreio do cancro do pâncreas, embora estudos sugiram que em pacientes apropriados (aqueles com mais de 50 e talvez 60 anos), o rastreio pode ser benéfico.