Mutação BRAF: tipos de câncer, testes, tratamento

As mutações BRAF são alterações no DNA em algumas células cancerígenas que podem ser tratadas com terapias direcionadas mais recentes.

Mutações BRAF são encontradas em aproximadamente metade dos melanomas. Os medicamentos que têm como alvo essas mutações melhoraram significativamente as taxas de sobrevivência do melanoma metastático. Mutações BRAF também estão presentes em alguns tipos de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cólon e outros tipos de tumor.

Os testes genômicos de tumores podem procurar alterações no DNA e determinar se o câncer responderá a medicamentos direcionados a mutações.

Este artigo analisa o que é uma mutação BRAF e sua frequência em diferentes tipos de câncer. Também analisa testes, opções de tratamento e avanços recentes.

Como funcionam as mutações BRAF

O câncer começa quando uma série de mutações genéticas ou outras alterações genômicas transformam uma célula normal em uma célula cancerosa. Algumas dessas mutações, chamadas de “mutações condutoras”, codificam proteínas que impulsionam o crescimento do tumor.

Você pode ouvir o termo “mutação alvo” ou “mutação acionável”. O que isto significa é que uma mutação ou outra alteração nas células cancerígenas pode ser “alvo” de um medicamento disponível que pode retardar ou interromper o crescimento do tumor.

Oncogenes e genes supressores de tumor

Na maioria das vezes, o câncer se desenvolve após a ocorrência de uma série de mutações tanto em oncogenes quanto em genes supressores de tumor.

Proto-oncogenes são genes normais que codificam proteínas importantes na estimulação do crescimento e divisão celular. Esses genes são ativos principalmente durante o desenvolvimento fetal no útero e por curtos períodos de tempo em adultos para auxiliar no reparo tecidual.

Quando mutados, os proto-oncogenes tornam-se oncogenes. Esses genes podem ser considerados como um acelerador de um carro que está parado na posição ligado. BRAF é um proto-oncogene que se torna um oncogene quando sofre mutação – resultando na produção contínua de proteínas que estimulam a proliferação celular.

Genes supressores de tumor são genes que codificam proteínas que funcionam para reparar DNA danificado ou eliminar células que não podem ser reparadas. Quando estes genes são danificados, permitem que células anormais continuem a crescer e a reproduzir-se. Os genes BRCA ligados ao câncer de mama são exemplos de genes supressores de tumor.

O gene BRAF

O gene BRAF é um proto-oncogene encontrado no cromossomo 7 e se torna um oncogene quando sofre mutação. O gene codifica uma proteína (uma serina-treonina quinase) que envia sinais de fora da célula para o núcleo que, por sua vez, impulsiona o crescimento de uma célula. Descoberto em 2002, o oncogene é agora conhecido por ser um fator importante em mais de um tipo de câncer.

Embora o BRAF seja um importante “fator” do melanoma, uma mutação BRAF por si só não é responsável pelo desenvolvimento do câncer. (Pelo menos uma outra mutação é necessária para o desenvolvimento do câncer.) Sozinha, a mutação pode levar ao desenvolvimento de manchas benignas.

Mutações genéticas hereditárias vs. adquiridas

É importante discutir brevemente a diferença entre mutações genéticas adquiridas (somáticas) (mutações adquiridas após o nascimento, no processo de uma célula se tornar uma célula cancerosa) e mutações hereditárias (linhagem germinativa), mutações que são herdadas dos pais.

As mutações BRAF associadas ao câncer são quase sempre mutações adquiridas. Ao contrário das mutações BRCA que têm recebido muita atenção nos últimos anos estas mutações não são herdadas dos pais de uma pessoa enão podeser transmitido às crianças. Eles estão presentes apenas nas células cancerígenas e não em todas as células do corpo. Mutações adquiridas são muito mais comuns em oncologia.

Tipos

Existem mais de 30 tipos diferentes de mutações que podem ocorrer no gene BRAF, e os tipos mais comuns de mutações podem variar de acordo com o tipo de câncer.

BRAF V600E e BRAF V600K

No melanoma, o BRAF V600 E e o BRAF V600K são responsáveis ​​por aproximadamente 90% das mutações BRAF (sendo o BRAF V600E de longe o mais comum).

Mutações BRAF não V600

No adenocarcinoma de pulmão, cerca de 50% a 80% das mutações BRAF são variantes não-V600. No câncer colorretal, 22% a 30% são variantes não-V600.

Aulas de mutações BRAF

A ciência está na sua infância no que diz respeito à avaliação dos diferentes tipos de mutações BRAF no que diz respeito ao tratamento e prognóstico.

Um estudo de 2019 analisou as mutações BRAF no câncer de pulmão de células não pequenas, separando-as em três classes com características clínicas diferentes. Pode ser que, no futuro, sejam concebidas terapias específicas para tratar subconjuntos de mutações BRAF, em vez de mutações BRAF em geral.

Como as mutações BRAF impulsionam o crescimento do câncer

O gene BRAF codifica (é um modelo para) uma proteína chamada B-Raf. Mutações no gene BRAF são referidas como “mutações ativadoras”, pois a mutação resulta na produção contínua da proteína. A presença contínua das proteínas B-Raf, por sua vez, resulta em sinalização contínua para a célula se dividir e crescer.

As proteínas B-Raf fazem parte de uma via de sinalização (RAF-MEK-ERK) que afeta o crescimento celular de diversas maneiras. Este caminho:

• Promove a proliferação celular (crescimento)
• Promove a sobrevivência celular
• Auxilia na diferenciação (diferenciação é o processo pelo qual as células amadurecem para que tenham funções específicas)
• Auxilia na migração (movimento das células)
• Inibe a apoptose (morte celular ou autodestruição)

Esta via é muito importante no útero à medida que o embrião se desenvolve. Quando ativado continuamente em um adulto, pode resultar no crescimento descontrolado de células (câncer).

Parte da dificuldade no tratamento do cancro reside no facto de as células cancerígenas não serem apenas um clone de células que cresce continuamente. Eles possuem outras características, como a capacidade de se libertar e se espalhar, evitar a morte celular e muito mais. Eles também estão em constante mudança, desenvolvendo novas mutações que podem permitir-lhes escapar aos nossos tratamentos atuais.

Cânceres que podem envolver mutações BRAF

Atualmente, descobriu-se que vários tipos diferentes de câncer abrigam mutações BRAF. No entanto, a frequência, bem como a resposta aos inibidores BRAF, variam.

As mutações BRAF são um exemplo de como o tratamento do câncer está mudando. No passado, os cancros eram geralmente tratados de acordo com o tipo (como o cancro da mama ou o cancro do cólon). Os inibidores BRAF, por outro lado, são o que agora são considerados “agnóstico tumoral“medicamentos.

Isto significa que os medicamentos podem funcionar paratipos diferentesde câncer (por exemplo, melanoma, câncer de pulmão e câncer de cólon). No entanto, as células cancerígenas devem ter o mesmo tipo de mutação responsável por impulsionar o crescimento do tumor.

Ler estudos sobre mutações BRAF pode ser confuso. Quando o termo “BRAF tipo selvagem” ou BRAF WT é usado para descrever um tumor, refere-se a um câncer que não possui uma mutação BRAF.

Melanoma

As mutações BRAF estão presentes num grande número de melanomas e a sua descoberta levou a tratamentos que mudaram a perspectiva de algumas pessoas com melanoma metastático ou localmente avançado (estágio IIIB ou estágio IIIC). Presentes em cerca de 40% a 60% dos melanomas, cerca de 90% são mutações BRAF V600E, sendo a maior parte das restantes BRAF V600K.

As mutações BRAF parecem ser mais comuns em algumas pessoas e com alguns tumores, incluindo:

• Jovens com melanoma
• Tumores encontrados em áreas do corpo que não apresentam danos solares crônicos (tumores da mucosa, como o melanoma anal, apresentam alta incidência de mutações BRAF)
• Tumores classificados como extensivos superficiais ou nodulares

Os tumores com mutação BRAF também parecem ter maior probabilidade de se espalhar para o cérebro.

Câncer de pulmão de células não pequenas (adenocarcinoma de pulmão)

As mutações BRAF estão presentes em um pequeno número (cerca de 3%) de pessoas com o tipo de câncer de pulmão de células não pequenas denominado adenocarcinoma de pulmão. Este é o tipo de câncer de pulmão mais comum em nunca fumantes, mulheres e jovens que desenvolvem a doença.

No caso do adenocarcinoma pulmonar, as mutações BRAF podem estar presentes quando o tumor é diagnosticado, mas são mais frequentemente encontradas como uma mutação de resistência. Esta é uma mutação que se desenvolve num cancro que já foi tratado com outra terapia direcionada (como um inibidor de EGFR).

Mutações de resistência permitem que um tumor que foi previamente controlado por uma terapia direcionada contorne a via alvo da droga e comece a crescer novamente.

Câncer Colorretal

Mutações BRAF são comuns no câncer de cólon, mas ocorrem principalmente em cânceres “esporádicos” (não genéticos). É muito incomum que mutações BRAF estejam presentes em cânceres de cólon hereditários, como aqueles em pessoas com síndrome de Lynch. Dessa forma, a presença da mutação pode fornecer alguma informação sobre se o câncer tem base genética ou não.

Os tumores de cólon com mutações BRAF são mais comuns:

• Nas mulheres
• Em pessoas que são diagnosticadas em idade mais avançada
• Em pessoas que não têm histórico familiar de câncer de cólon
• Em pessoas com câncer de cólon do lado direito

Embora o tratamento que aborda as mutações BRAF em tumores do cólon tenha sido relativamente ineficaz no passado, a terapia tripla mais recente oferece muito mais promessas.

Leucemia de células cabeludas

Mutações BRAF são relativamente comuns na leucemia de células pilosas. A presença de uma mutação BRAF pode ajudar a distinguir a leucemia de células pilosas de outros linfomas ou leucemias de células B.

Câncer de Tireóide

As mutações BRAF estão presentes em um grande número de cânceres anaplásicos da tireoide (um tumor muito agressivo que tem sido difícil de tratar) e em até metade dos cânceres papilares da tireoide. As mutações BRAF não são encontradas no câncer folicular da tireoide, nos carcinomas medulares ou nos tumores benignos, portanto, a presença da mutação pode ajudar a distinguir diferentes tipos de câncer da tireoide.

No câncer papilar de tireoide, a presença de uma mutação BRAF está associada a um maior risco de recorrência e disseminação para os gânglios linfáticos.

Câncer de ovário seroso

As mutações BRAF são relativamente comuns em pessoas com câncer de ovário seroso. O fato de os inibidores BRAF poderem ser eficazes no tratamento é mais uma razão pela qualtodosmulheres que têm câncer de ovário devem ser testadas para mutaçõesalém deMutações BRCA.

Outros

Mutações BRAF foram encontradas em vários outros tipos de câncer, embora raramente (geralmente menos de 3%). Ainda não se sabe qual pode ser o significado da mutação em relação ao tratamento. Alguns deles incluem:

• Linfoma não-Hodgkin
• Leucemia linfoblástica aguda
• Câncer do trato biliar
• Câncer de estômago, tumores estromais gastrointestinais
• Câncer de esôfago
• Ependimoma
• Glioma
• Colangiocarcinoma
• Histiocitose de células de Langerhans
• Ganglioneuroma

Outras condições relacionadas às mutações BRAF

Embora as mutações BRAF associadas ao câncer sejam quase sempre somáticas (mutações adquiridas), tanto as mutações adquiridas quanto as herdadas podem ser responsáveis ​​por algumas condições não relacionadas ao câncer, como a síndrome cardiofaciocutânea, a síndrome de Noonan, a doença de Erdheim Chester e o nevo melanocítico gigante.

Teste de mutação BRAF

O teste de mutações BRAF é fundamental tanto para aqueles que apresentam uma mutação BRAF quanto para aqueles que não a têm. Aqueles que têm a mutação podem ser elegíveis para um tratamento que tenha uma chance significativa de controlar o câncer por um período de tempo.

O teste também é importante para quem não tem a mutação. Por exemplo, usando inibidores BRAF em melanomassemuma mutação BRAF pode realmente levar à progressão de um tumor.

O teste é recomendado de acordo com as diretrizes para melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cólon, câncer de ovário seroso e outros.

Métodos

Vários métodos diferentes de teste para BRAF estão atualmente disponíveis. O sequenciamento de DNA (por exemplo, sequenciamento de próxima geração) leva tempo, mas é o padrão ouro. Pode detectar diferentes tipos de mutações BRAF, bem como muitas outras alterações que podem ser tratáveis. Um teste mais rápido (PCR) pode ser feito, mas detecta apenas mutações V600E.

Teste de tumor vs. biópsia líquida

Historicamente, o teste feito em uma amostra de tecido obtida por biópsia tem sido o padrão ouro. Infelizmente, as biópsias de tecidos são invasivas e nem sempre são possíveis.

Nos últimos anos, um simples exame de sangue que procura fragmentos de DNA tumoral (DNA livre de células) no sangue ofereceu uma opção adicional para testes genômicos. Descobriu-se que as biópsias líquidas são comparáveis ​​às biópsias de tecidos em alguns casos, embora muitos oncologistas acreditem que o ideal é fazer testes genômicos em amostras de tecido e sangue.

Discordância

O conceito de discordância é importante para pessoas que vivem com câncer avançado. Algumas pessoas podem estar cientes de que o câncer de mama pode mudar. Por exemplo, um tumor que já foi positivo para o receptor de estrogênio pode se tornar negativo (e vice-versa) quando progride ou se espalha. O mesmo acontece com alterações genômicas, como as mutações BRAF.

Por esta razão, muitos oncologistas recomendamnovo testeum tumor se ele progredir ou se espalhar (ainda queo sequenciamento de próxima geração foi feito antes). Também pode haver discordância dentro de um tumor, de modo que algumas partes do tumor apresentam uma mutação BRAF e outras não.

Uma vantagem potencial das biópsias líquidas é que elas podem detectar mutações presentes em um tumor, mas não observadas em uma área específica biopsiada.

Um cenário comum é o adenocarcinoma pulmonar que progride. Como o BRAF comumente se desenvolve como ummutação de resistência, podenãoestar presente nos testes iniciais, mas pode estar presente quando um tumor progride.

Os cânceres mudam continuamente e desenvolvem novas mutações. Com o melanoma, as metástases têm maior probabilidade de serem positivas para BRAF do que um tumor primário.

Como o câncer com mutação BRAF é tratado

Existem várias implicações importantes no tratamento associadas à presença de mutações BRAF. Isso enfatiza a importância dos testes.

Por exemplo, os tumores positivos para BRAF não são apenas tratados com terapias direcionadas, mas esses tumores podem responder de forma diferente aoutroformas de tratamento, como quimioterapia ou imunoterapia. A presença de mutações BRAF também pode fornecer informações sobre o prognóstico de um tumor. Tumores que abrigam mutações BRAF podem se comportar clinicamente de maneira diferente.

Inibidores BRAF

Os inibidores BRAF são medicamentos que têm como alvo as vias que as células cancerosas usam para crescer em tumores que abrigam mutações BRAF.

Ao contrário dos medicamentos quimioterápicos, esses medicamentos não “matam” as células cancerígenas, mas controlam o crescimento de um tumor, interrompendo a via de sinalização que leva ao crescimento e à divisão celular. Como tal, eles (normalmente) não “curam” um câncer, mas às vezes podem controlar o crescimento de um câncer por um período de tempo significativo.

Terapia Combinada

Os inibidores BRAF são mais frequentemente usados ​​junto com medicamentos que inibem o crescimento de um tumor em outros pontos da via de sinalização (como os inibidores MEK). Curiosamente, a adição de um inibidor MEK a um inibidor BRAF está, na verdade, associada amenosefeitos colaterais do que usar um inibidor BRAF sozinho. A combinação também parece funcionar por um longo período de tempo.

Terapia Tripla

Tanto no melanoma quanto no câncer de cólon, a combinação de um inibidor BRAF e um inibidor MEK com outro medicamento mostrou-se promissora em ensaios clínicos.

Inibidores BRAF

Existem agora três inibidores BRAF que foram aprovados. Estas drogas atacam diretamente a proteína codificada pelo gene BRAF mutado.

• Zelboraf (vemurafenib): Este foi o primeiro medicamento aprovado em 2011 para mutações BRAF V600E
• Taflinar (dabrafenib): Taflinar foi aprovado (em combinação com Mekinist) em 2013 para as mutações V600 E e V600K
• Braftovi (encorafenib): Braftovi foi aprovado (em combinação com Mekinist) em 2023 para as mutações V600E e V600K

Inibidores MEK

• Mekinist (trametinibe)
• Cotélico (cobimetinibe)
• Mektovi (binimetinibe)

Melanoma metastático

Com o melanoma metastático, o uso de uma combinação de um inibidor BRAF e um inibidor MEK tem sido uma “virada de jogo” para muitas pessoas.

Entre as pessoas tratadas, quase dois terços das pessoas com tumores considerados positivos para BRAF responderão. Combinações mais recentes (como a combinação de Braftovi e Mektovi) podem funcionar ainda melhor ou resultar num controlo mais longo.

Em comparação com o padrão-ouro anterior (o medicamento quimioterápico dacarbazina), essas terapias direcionadas podem aumentar a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global.

Infelizmente, os cancros quase sempre se tornam resistentes a estes medicamentos após um período de tempo; geralmente dentro de um ano.

Dilema

Atualmente existe um dilema na escolha do melhor tratamento para pessoas com melanoma metastático com mutações BRAF. A terapia direcionada tem grandes chances de funcionar, mas só controla a doença por um tempo.

Em contraste, é menos provável que a imunoterapia funcione, mas em alguns casos pode controlar a doença por um longo período de tempo. Isso é algo chamado não de cura, mas de “resposta durável.”

A terapia direcionada (BRAF mais inibidores de MEK) para melanoma metastático tem uma alta taxa de resposta, mas dura, em média, apenas cerca de um ano. A imunoterapia tem uma taxa de resposta mais baixa, mas às vezes uma duração de ação muito mais longa.

Terapia Tripla

Estão em andamento ensaios clínicos avaliando a combinação de terapia direcionada (inibidores BRAF e MEK) com medicamentos imunoterápicos conhecidos como inibidores de checkpoint (inibidores PD-1 e PD-L1).

Estes incluem alguns estudos promissores publicados em junho de 2019 que sugerem que, pelo menos para algumas pessoas, a combinação pode resultar numa resposta mais longa:

• Uma combinação de Taflinar e Mekinist mais Keytruda (pembrolizumab)
• Uma combinação de Zelboraf e Cotellic mais Tecentriq (atezolizumab)

Melanoma Estágio III

Uma combinação de um inibidor BRAF e um inibidor MEK também pode ser usada em pessoas com melanoma localmente avançado (como estágio IIIB e estágio IIIC) para reduzir o risco de recorrência (terapia adjuvante).

Câncer de Pulmão

Uma combinação do inibidor BRAF Taflinar e do inibidor MEK Mekinist foi aprovada para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com uma mutação BRAF V600E, com uma taxa de resposta de 64% em estudos.

As diretrizes também recomendam evitar a imunoterapia (Keytruda) de primeira linha em pessoas com mutações BRAF, mesmo que os níveis de PD-L1 sejam elevados, uma vez que as pessoas com mutações BRAF parecem menos propensas a responder.

Câncer Colorretal

Um grande número de cancros do cólon não hereditários apresentam mutações BRAF, mas estudos que utilizaram uma combinação de inibidores BRAF e MEK mostraram uma baixa taxa de resposta (cerca de 5% com a inibição BRAF isoladamente e 12% com a combinação).

No passado, pensava-se que a presença de uma mutação BRAF poderia tornar improvável que um cancro do cólon respondesse a um inibidor de EGFR, mas isto parece depender de outras alterações genéticas no tumor. No câncer de cólon, os tumores que apresentam uma mutação BRAF, mas não uma mutação KRAS, podem não responder bem aos inibidores de EGFR, como cetuximabe ou panitumumabe.

Inibidores BRAF + MEK + EGFR

Um estudo de 2019 descobriu que o uso de terapia tripla com o inibidor BRAF Mektovi, o inibidor MEK Braftovi e o inibidor EGFR Erbitux (cetuximabe) resultou em uma taxa de resposta mais alta e uma sobrevida significativamente mais longa entre pessoas com uma mutação BRAF V600E.

Resistência

Infelizmente, a maioria dos tumores torna-se resistente a estas terapias direcionadas com o tempo. Estão em curso pesquisas que avaliam as mutações de resistência que se desenvolvem, na esperança de que outros alvos possam ser identificados e tratados quando ocorrer resistência.