Medicamentos para fortalecimento ósseo para doenças osteoporóticas

A osteoporose é uma condição caracterizada por redução da massa óssea e arquitetura óssea perturbada. Pode resultar em fraturas espontâneas ou fraturas por trauma mínimo. A osteoporose é uma das principais razões para o aumento do risco de fraturas na maioria das mulheres na pós-menopausa e, até certo ponto, nos homens, especialmente nos homens mais velhos. Mais de 50% das mulheres e cerca de 25% dos homens sofrem de fraturas relacionadas à osteoporose com o avanço da idade. O corpo das vértebras, o osso radial próximo à articulação do punho e o fêmur próximo à articulação do quadril são ossos fraturados mais comumente em indivíduos com osteoporose. Outros ossos também são suscetíveis a fraturas em indivíduos osteoporóticos, pois os ossos em geral permanecem facilmente frágeis. A gravidade da osteoporose e o risco de fraturas aumentam consideravelmente com o avanço da idade.

Na osteoporose há um desequilíbrio na formação óssea e na reabsorção óssea (quebra). Isto está diretamente relacionado ao desequilíbrio entre a deposição de cálcio nos ossos e a sua remoção. O equilíbrio do cálcio é normalmente mantido por hormônios como a calcitonina, o paratormônio e a vitamina D. O tratamento da osteoporose visa alterar o equilíbrio em favor da formação óssea. Independentemente do tipo de osteoporose, abordagens terapêuticas semelhantes são úteis para minimizar a perda óssea e aumentar a densidade óssea.

Tipos de medicamentos para osteoporose

Os medicamentos atualmente aprovados para a osteoporose são:

A maioria dos medicamentos aprovados para a osteoporose são agentes antirreabsortivos (reduz a reabsorção óssea), com exceção da teriparatida, que aumenta a formação óssea. Alguns medicamentos também são usados ​​off-label para a osteoporose, como flúor, ranelato de estrôncio e tiazidas, o que significa que a osteoporose não é uma das indicações para o uso desses medicamentos, mas descobriu-se que tem efeitos benéficos na osteoporose. A suplementação de vitamina D (ou seus análogos) e cálcio é geralmente recomendada em todos os pacientes com osteoporose.

Bisfosfonatos

Os bifosfonatos são o grupo mais importante de medicamentos utilizados na osteoporose. Inclui alendronato, risedronato, pamidronato, ibandronato e zoledronato. Os bifosfonatos são agrupados em três gerações.

• Os bifosfonatos de primeira geração (etidronato e tiludronato) são os menos eficazes para a osteoporose.
• Os bifosfonatos de segunda geração (ibandronato, alendronato e pamidronato) são até 100 vezes mais potentes que os agentes de primeira geração.
• Os bifosfonatos de terceira geração são quase 10.000 vezes mais potentes que os agentes de primeira geração e incluem o risedronato e o zoledronato.

Ações

Os bifosfonatos reduzem significativamente o risco de fraturas e aumentam a densidade mineral óssea (DMO). Melhora a densidade óssea em vários tipos de osteoporose em homens e mulheres, incluindo a osteoporose pós-menopausa. Os bifosfonatos têm forte afinidade pelas áreas de reabsorção óssea.

• Acumula-se nas células que causam a reabsorção óssea (osteoclastos) e inibem a reabsorção óssea, levando à morte das células dos osteoclastos.
• Os bifosfonatos de terceira geração mais recentes também inibem a via sintética do colesterol, inibindo uma enzima farnesil pirofosfato sintase. Acredita-se também que isto reduz a atividade de reabsorção óssea e aumenta a formação óssea.
• Os bifosfonatos também aumentam a dissolução dos cristais de hidroxiapatita nos ossos e reduzem a sua formação. Isto também pode contribuir parcialmente para os efeitos benéficos dos bifosfonatos.

Dosagem

O alendronato e o risedronato estão disponíveis como medicamentos orais. O pamidronato e o zoledronato estão disponíveis apenas para uso intravenoso. O ibandronato está disponível para uso oral e intravenoso. Os esquemas de tratamento podem ser diários (alendronato 10 mg, risedronato 5 mg, ibandronato 2,5 mg), semanais (alendronato 70 mg ou risedronato 35 mg), mensais (ibandronato 150 mg), trimestrais (infusão de ibandronato 3 mg ou pamidronato 30 mg) ou anualmente (infusão de zoledronato 5 mg). A absorção oral é reduzida pela presença de alimentos e, portanto, os bifosfonatos são melhor absorvidos quando tomados com o estômago vazio e, idealmente, antes do pequeno-almoço.

Contra-indicações e efeitos colaterais

O uso de bifosfonatos orais é contraindicado em pacientes com função renal reduzida, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) ou úlcera péptica. Preparações intravenosas podem ser usadas em pacientes com DRGE e pacientes com úlcera péptica. Irritações gástricas e esofágicas são efeitos adversos importantes dos bifosfonatos. A irritação esofágica pode ser reduzida com a ingestão adequada de água durante a toma do medicamento e evitando deitar-se meia hora após a ingestão do medicamento.

A irritação gástrica persistente pode exigir o uso de um inibidor da bomba de prótons ou a mudança para um esquema de tratamento semanal ou mensal. A osteomalácia é um efeito colateral observado principalmente com os bifosfonatos de primeira geração. O pamidronato está associado a febre e dores musculares após a dose intravenosa inicial. O zoledronato está associado à toxicidade renal e requer monitoramento da função renal. A necrose do osso da mandíbula é um efeito adverso raro observado com altas doses intravenosas de bifosfonatos.

Calcitonina

A calcitonina é um hormônio polipeptídico normalmente secretado pelas células C da glândula tireoide em resposta a um aumento no nível de cálcio no sangue. É obtido do salmão e é mais potente e tem efeito mais duradouro na regulação do cálcio do que a calcitonina humana. Actualmente estão disponíveis para utilização clínica diversas preparações de calcitonina sintética ou recombinante idênticas à calcitonina de salmão. Verificou-se que a calcitonina produz uma melhoria significativa na osteoporose especificamente associada aos corpos vertebrais. É aprovado para uso em mulheres na pós-menopausa que estão na menopausa há mais de 5 anos com osteoporose estabelecida que não pode ser tratada com outros medicamentos.

Ações

A calcitonina promove a deposição de cálcio nos ossos (formação óssea) e reduz os níveis de cálcio no sangue. Verificou-se que aumenta a massa óssea e reduz fraturas. A calcitonina também inibe a reabsorção óssea mediada pelo paratormônio. O uso contínuo de calcitonina, entretanto, pode resultar na redução da formação óssea. A suplementação de cálcio e vitamina D pode minimizar a redução na formação óssea devido ao uso contínuo de calcitonina.

Dosagem

A calcitonina está disponível na forma de spray nasal e injeção para uso subcutâneo ou intramuscular. A injeção de calcitonina 100 UI administrada por via subcutânea ou intramuscular em dias alternados pode ser suficiente para proporcionar melhora na osteoporose dos ossos vertebrais. A dose intranasal recomendada é de um spray (200 UI) por dia. O spray nasal é idealmente administrado em narinas alternadas todos os dias. A suplementação adequada de cálcio (exemplo: carbonato de cálcio 1,5 g por dia) e vitamina D (400 unidades) é recomendada com o uso de calcitonina para prevenir a perda de massa óssea com o tempo.

Efeitos colaterais

Distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos), reações no local da injeção, dores musculares, fadiga, edema, erupções cutâneas, etc., são alguns dos efeitos colaterais associados à calcitionina. Além desses efeitos colaterais, o spray nasal está especificamente associado a nariz entupido, sangramento nasal (epistaxe) e rinite. Raramente podem ocorrer reações alérgicas graves à calcitonina de salmão. Os efeitos benéficos da calcitonina podem ser monitorados periodicamente com medições da densidade óssea vertebral lombar. Também pode ser feito com marcadores bioquímicos de reabsorção óssea.

Análogo de paratormônio

O paratormônio (hormônio da paratireóide ~ PTH) é secretado pelas glândulas paratireoides em resposta a uma queda nos níveis de cálcio no sangue. A teriparatida é uma forma recombinante da parte ativa do paratormônio. É aprovado para uso em pacientes com osteoporose grave e alto risco de fraturas. É útil na osteoporose associada à menopausa em mulheres, no hipogonadismo em homens e na osteoporose associada à terapia com glicocorticóides. O uso de teriparatida está associado à redução significativa da incidência de fraturas e ao aumento da densidade mineral óssea.

Ações

O paratormônio aumenta os níveis de cálcio no sangue, mobilizando o cálcio dos ossos (reabsorção óssea). O paratormônio também aumenta a produção da forma ativa de vitamina D. A reabsorção óssea aumentada com o paratormônio é observada apenas quando o nível de paratormônio está continuamente elevado. A administração intermitente de paratormônio estimula paradoxalmente a formação óssea.

Dosagem

A teriparatida é administrada na dose diária de 20 mcg por via subcutânea na coxa ou abdômen. O nível sanguíneo de teriparatida é indetectável 3 horas após a administração. Isto sublinha o efeito da administração intermitente de paratormônio. A teriparatida não é recomendada para uso por mais de 2 anos.

Contra-indicações e efeitos colaterais

O uso de teriparatida não é indicado em pacientes com risco de osteossarcoma, como pacientes com doença de Paget, conforme sugerido por alguns estudos em animais. Aumento da incidência de cálculos renais, aumento dos níveis séricos de ácido úrico e cálcio, dores musculares e hipotensão com a dose inicial são efeitos colaterais importantes da teriparatida.

Denosumabe

O denosumabe foi aprovado para o tratamento de mulheres osteoporóticas na pós-menopausa, pacientes osteoporóticos em terapia de privação androgênica para câncer de próstata e pacientes osteoporóticos em terapia com inibidores de aromatase para câncer de mama que apresentam alto risco de fraturas. Descobriu-se que a terapia com denosumabe reduz a incidência de fraturas vertebrais e de quadril em mulheres com osteoporose pós-menopausa. A incidência de fraturas vertebrais foi reduzida em pacientes com câncer de próstata e câncer de mama com osteoporose resultante da respectiva terapia anticâncer.

Ações

Denosumab é um anticorpo monoclonal humano que tem como alvo o “receptor ativador do ligante do fator nuclear kappa-B” (RANKL). Liga-se ao RANKL e impede sua ativação. RANKL é essencial para a formação, funcionamento normal e sobrevivência dos osteoclastos. Isto resulta na redução da reabsorção óssea e aumento da massa óssea.  Denosumabe é administrado por via subcutânea a cada 6 meses na parte superior do braço, coxa ou abdômen na dose de 60 mg. A suplementação de cálcio e vitamina D é essencial juntamente com a terapia com denosumabe.

Efeitos colaterais

As reações adversas mais comuns observadas com o denosumab são dores nas costas, dores musculares, hipercolesterolemia e cistite. Infecções graves, reações cutâneas, hipocalcemia e necrose do osso maxilar são alguns efeitos colaterais graves associados ao uso de denosumabe.

Estrogênios

A redução nos níveis de estrogênio é inquestionavelmente considerada a principal razão por trás da osteoporose pós-menopausa. A reposição de estrogênio previne o aumento da perda óssea durante o início do período pós-menopausa. Também aumenta marginalmente a densidade óssea em mulheres na pós-menopausa. As preparações de estrogênio utilizadas para TRH são estradiol, etinilestradiol ou estrogênios conjugados em combinação com ou sem progestágenos (como noretindrona, medroxiprogesterona).

Ações

Os receptores de estrogênio estão presentes nos ossos. Esses receptores têm influência direta no desenvolvimento ósseo e na sua renovação. Os estrogênios também reduzem os efeitos de reabsorção óssea do paratormônio e aumentam os níveis de vitamina D ativa no sangue. As mulheres na pós-menopausa costumavam ser tratadas em todo o mundo com estrogênio por essas razões. Isso é popularmente conhecido como terapia de reposição hormonal (TRH). No entanto, a abordagem de TRH é atualmente desencorajada, pois o uso de estrogênio a longo prazo foi associado a resultados adversos graves.

Efeitos colaterais

Os efeitos deletérios associados à TRH de longo prazo incluem risco aumentado de doenças cardíacas e câncer de mama. Os estrogênios, quando usados ​​sozinhos por um longo prazo, também aumentam o risco de câncer endometrial. Isto é evitado adicionando progestina aos ciclos de estrogênio da TRH. A terapia com estrogênio está associada a dor abdominal, distensão abdominal, náusea, vômito, sangramento ou manchas vaginais, edema periférico, sensibilidade mamária e aumento mamário. Atualmente, o uso da TRH é reservado apenas para o manejo de curto prazo dos sintomas da menopausa. SERMs fornecem benefícios semelhantes aos estrogênios, sem causar esses efeitos prejudiciais.

Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs)

Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) são drogas que produzem um efeito semelhante ao estrogênio sem apresentar efeitos adversos de longo prazo, como os estrogênios. O raloxifeno é um SERM aprovado para uso oral no tratamento da osteoporose. Não é tão eficaz quanto o estrogênio na prevenção ou tratamento da osteoporose pós-menopausa. O raloxifeno fornece proteção eficaz contra fraturas da coluna, mas oferece menos proteção para outros ossos.

Ações

Os efeitos dos SERMs são os mesmos discutidos acima nos estrogênios.

Dosagem

O raloxifeno é administrado numa dose diária de 60 mg.

Efeitos colaterais

O raloxifeno não oferece efeitos benéficos na prevenção das ondas de calor da menopausa. Às vezes, o raloxifeno pode piorar os sintomas vasomotores da menopausa. Além dos benefícios, o uso de raloxifeno também está associado ao aumento do risco de tromboflebite observado com estrogênios. É contraindicado em pacientes com risco de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Outros efeitos adversos observados com o uso de raloxifeno incluem cãibras nas pernas, ondas de calor, edema e dores nas articulações.