Inibidores da aromatase para prevenir a recorrência do câncer de mama

Os inibidores da aromatase são uma classe de medicamentos usados ​​para prevenir a recorrência do câncer em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio. Esses medicamentos também são prescritos para mulheres na pré-menopausa em combinação com terapia de supressão ovariana e para homens com câncer de mama que não podem tomar tamoxifeno.

Eles atuam reduzindo os níveis de estrogênio no corpo, de modo que menos hormônio fica disponível para estimular o crescimento de células cancerígenas sensíveis aos hormônios. A Food and Drug Administration (FDA) aprovou três inibidores da aromatase:

• Aromasina (exemestano)
• Arimidex (anastrozol)
• Feminino (letrozol)

Para as mulheres com cancro da mama, há evidências crescentes de que os inibidores da aromatase são mais eficazes do que o tamoxifeno, o medicamento tradicionalmente utilizado para prevenir a recorrência do cancro da mama. Além disso, a investigação clínica aponta para um dia em que os inibidores da aromatase poderão ser utilizados para prevenir o cancro da mama em mulheres na pós-menopausa que apresentam um risco aumentado da doença.

Apesar destes benefícios, os inibidores da aromatase podem causar efeitos colaterais significativos, incluindo perda óssea acelerada, levando à osteoporose.

Como eles funcionam

Nas mulheres que não passaram pela menopausa, o estrogênio é produzido principalmente nos ovários e, em menor grau, nos tecidos periféricos, como mamas, fígado, cérebro, pele, ossos e pâncreas. Nas mulheres na pós-menopausa, cujos ovários não funcionam mais, os tecidos periféricos são a fonte predominante de estrogênio.

Os inibidores da aromatase bloqueiam um processo que ocorre dentro dessas células chamado aromatização – a conversão do hormônio masculino testosterona em estrona e estradiol (as duas formas primárias de estrogênio) por meio de uma enzima conhecida como aromatase.

Os inibidores da aromatase atuam ligando-se à aromatase e impedindo a ocorrência da aromatização. Ao fazer isso, a produção de estrogênio pode ser reduzida em até 95% em mulheres na pós-menopausa.

Os inibidores da aromatase diferem do tamoxifeno porque o tamoxifeno se liga aos receptores de estrogênio nas células, e não à aromatase. Os diferentes mecanismos de ação alcançam resultados semelhantes, mas com diferentes taxas de eficácia.

De acordo com um estudo de 2015 publicado no The Lancet, os inibidores da aromatase são 30% mais eficazes na prevenção da recorrência do câncer de mama e são capazes de diminuir as taxas de mortalidade em 15% após cinco anos, quando comparados ao tamoxifeno.

Indicações

Os inibidores da aromatase são aprovados para reduzir o risco de recorrência em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio.Eles também podem ser usados ​​para tratar o câncer de mama avançado, incluindo o câncer de mama em estágio 4, no qual a doença maligna se espalhou (metástase) para outras partes do corpo.

Para homens com câncer de mama, as Diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2020 recomendam o uso de tamoxifeno em vez de um inibidor de aromatase para reduzir o risco de recorrência do câncer de mama. Entretanto, um inibidor da aromatase (em combinação com terapia de supressão ovariana) pode ser considerado para homens que não podem tomar tamoxifeno por algum motivo.

Para algumas mulheres que foram tratadas com tamoxifeno, a mudança para um inibidor da aromatase pode ser recomendada em algum momento, dependendo do risco de recorrência. (Antes de fazer a mudança em mulheres na pré-menopausa, a terapia de supressão ovariana deve ser iniciada ou a menopausa deve ser documentada por um exame de sangue em mulheres com menos de 60 anos.) Um inibidor da aromatase também pode ser recomendado em mulheres com câncer avançado que progride durante o uso de tamoxifeno.

Cada inibidor individual da aromatase tem suas próprias indicações específicas.

Arimidexé indicado para uso como:

• Terapia adjuvante para câncer de mama em estágio inicial
• Tratamento de primeira linha para câncer de mama avançado
• Tratamento do câncer avançado se progredir com tamoxifeno

Aromasinaé indicado para uso como:

• Terapia adjuvante de segunda linha para câncer de mama em estágio inicial após uso de tamoxifeno por dois a três anos
• Tratamento do câncer avançado se progredir com tamoxifeno

Femaraé indicado para uso como:

• Terapia adjuvante para câncer de mama em estágio inicial
• Terapia adjuvante de segunda linha para câncer de mama em estágio inicial após uso de tamoxifeno por cinco anos
• Tratamento de primeira linha para câncer de mama avançado
• Tratamento de segunda linha para câncer de mama avançado se este progredir com tamoxifeno

Os inibidores da aromatase não são eficazes em mulheres na pré-menopausa, a menos que sejam combinados com a supressão ovariana, porque inibem principalmente o estrogênio produzido no tecido adiposo e não nos ovários. A principal fonte de estrogênio antes da menopausa são os ovários (não a conversão periférica de andrógenos em estrogênio pela aromatase, como ocorre nas mulheres na pós-menopausa).

O tratamento com inibidor da aromatase é iniciado após a conclusão do tratamento primário. Isso inclui cirurgia de câncer de mama e possivelmente quimioterapia. O tratamento com inibidores da aromatase pode ser iniciado simultaneamente com a radioterapia.

Redução da recorrência tardia

Em pessoas com tumores positivos para receptores de estrogênio, o risco de recorrência não diminui com o tempo. Na verdade, um câncer de mama em estágio inicial com hormônio positivo tem maior probabilidade de recorrerdepoiscinco anos do que nos primeiros cinco anos. Pensa-se que o risco de recorrência permanece constante (a mesma probabilidade de recorrência todos os anos) durante pelo menos 20 anos após o diagnóstico original. Felizmente, embora a quimioterapia não pareça reduzir significativamente o risco de recorrência tardia, a terapia hormonal (como os inibidores da aromatase) pode reduzir o risco.

Dosagem

Os inibidores da aromatase são fornecidos em forma de comprimido e prescritos em dose única diária.Arimidex e Femara podem ser tomados com ou sem alimentos. Aromasin deve ser tomado após as refeições, pois a gordura alimentar auxilia na absorção do medicamento.

Efeitos colaterais

Tal como acontece com qualquer medicamento, os inibidores da aromatase podem causar efeitos colaterais e reações adversas. Alguns dos mais comuns estão relacionados à redução do estrogênio no organismo, levando a sintomas da menopausa e outras complicações potencialmente mais graves.

Os efeitos colaterais comuns de curto prazo associados aos três inibidores da aromatase incluem:

• Ondas de calor
• Dor nas articulações
• Dor muscular
• Dor de cabeça
• Suores noturnos
• Perda de cabelo
• Insônia
• Náusea
• Dor de estômago
• Diarréia
• Fadiga
• Depressão
• Edema (inchaço dos tecidos)

Destes, dores articulares e musculares persistentes são as razões comumente citadas para o término do tratamento. As ondas de calor são o efeito colateral mais frequente, afetando até 59% das mulheres que tomam inibidores da aromatase, de acordo com um estudo de 2014 emCâncer.

Risco de Osteoporose

Os efeitos a longo prazo dos inibidores da aromatase são indiscutivelmente mais preocupantes. Ao contrário do tamoxifeno, os inibidores da aromatase tendem a acelerar a osteopenia (perda óssea) em mulheres mais velhas que já correm risco de problemas ósseos.

As mulheres que tomam inibidores da aromatase correm um risco duas a quatro vezes maior de perda óssea em comparação com um conjunto correspondente de mulheres na população em geral, diz uma revisão de 2015 no Revista de Oncologia Óssea.

Essas perdas podem levar à osteoporose, uma condição caracterizada pelo colapso das vértebras espinhais, postura curvada, perda de altura e aumento do risco de fraturas ósseas.

Após cinco anos de uso, estima-se que uma em cada 10 mulheres que tomam inibidores da aromatase sofrerá uma fratura devido à osteoporose induzida por medicamentos.

O tratamento com tamoxifeno por dois a cinco anos antes dos inibidores da aromatase pode retardar a taxa de perda óssea. Da mesma forma, medicamentos bifosfonatos como o Zometa (ácido zoledrônico) podem ajudar a neutralizar a osteopenia, embora aumentem o risco de osteonecrose da mandíbula.

Outras complicações

Os inibidores da aromatase também estão associados a um risco aumentado de doenças cardiovasculares, incluindo hiperlipidemia (colesterol alto), arritmia (ritmo cardíaco anormal), problemas nas válvulas cardíacas e pericardite (inflamação das membranas ao redor do coração).Dito isto, eventos cardiovasculares graves ou potencialmente fatais, como ataques cardíacos ou derrames, não são mais comuns em mulheres que tomam inibidores da aromatase do que naquelas que não o fazem.

Um estudo de 2018 noRevista de Oncologia Clínicatambém observaram que o risco de diabetes era 240% maior em mulheres que tomavam inibidores da aromatase do que na população em geral.Embora o risco tenha sido muito menor com o tamoxifeno, os inibidores da aromatase não representam o risco de tromboembolismo (coágulos sanguíneos) ou câncer endometrial que o tamoxifeno representa.

Interações

Os inibidores da aromatase podem interagir com certos medicamentos. Algumas interações podem diminuir a concentração do inibidor da aromatase no sangue e exigir um ajuste de dose para compensar o efeito.

Entre as interações medicamentosas comumente citadas:

• Arimidexnão deve ser tomado com nenhum medicamento que contenha estrogênio, como anticoncepcionais hormonais contendo etinilestradiol ou Premarin (estrogênio conjugado) usado para tratar ondas de calor. O tamoxifeno também pode reduzir as concentrações de Arimidex e deve ser evitado.
• Aromasinapode interagir com uma ampla gama de medicamentos que utilizam a mesma enzima (CYP 3A4) para metabolização.Isso inclui certos antibióticos, antidepressivos, antifúngicos, antipsicóticos, medicamentos para o coração e medicamentos para HIV, entre outros, bem como suplementos de erva de São João. Pode ser necessário um aumento da dose de até 50 miligramas por dia.
• Femarapode interagir com o tamoxifeno, reduzindo a concentração de Femara em até 38%.

Aconselhe o seu oncologista sobre quaisquer medicamentos que você esteja tomando, sejam eles farmacêuticos, de venda livre, recreativos ou tradicionais, para evitar interações medicamentosas.

Contra-indicações

Os inibidores da aromatase não devem ser usados ​​em pessoas com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ativos ou inativos do medicamento. Dito isto, uma alergia a medicamentos não é comum com inibidores da aromatase, afectando menos de um em cada 10.000 utilizadores.

Armidex, Aromasin e Femara podem causar danos fetais e não devem ser usados ​​se houver possibilidade de gravidez.Como medida de segurança, recomenda-se o teste de gravidez sete dias antes do início do tratamento se o estado da menopausa da mulher for desconhecido.

Pesquisa em andamento

Há evidências crescentes de que a aromatase pode beneficiar mais do que apenas mulheres na pós-menopausa. Vários estudos demonstraram que os medicamentos podem ser benéficos em mulheres na pré-menopausa cujos ovários foram suprimidos pelos agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnHRa).

Um estudo de 2015 noJornal de Medicina da Nova Inglaterrarelataram que o uso de Aromasin em mulheres em terapia de supressão ovariana foi tão eficaz na prevenção da recorrência após cinco anos quanto o tamoxifeno.Resultados semelhantes foram observados com Arimidex e Femara.

Ainda mais impressionante, uma série de estudos clínicos sugeriram que os inibidores da aromatase podem ser tão eficazes na prevenção do cancro da mama como na prevenção da recorrência do cancro da mama.

De acordo com um estudo de cinco anos envolvendo 3.862 mulheres na pós-menopausa com alto risco de câncer de mama, o uso diário de Arimidex reduziu o risco de câncer em 53%, com pouca diferença na taxa de efeitos colaterais em comparação com um placebo.

Embora a FDA ainda não tenha aprovado os inibidores da aromatase para qualquer um destes fins, muitos acreditam que o apoio à investigação irá um dia alargar as actuais recomendações de tratamento.