Você corre o risco de recorrência tardia do câncer de mama?

Compreender o risco de retorno do câncer de mama é vital, especialmente porque os tumores positivos para receptores de estrogênio têm maior chance de recorrência mais de cinco anos após o tratamento. Apesar de completarem as terapias iniciais, as pessoas com estes tipos de cancro enfrentam um risco persistente que pode durar mais de duas décadas.

Por que os tumores sensíveis a hormônios reaparecem?

Estar ciente do risco de recorrência tardia é crucial. Muitos ficam surpresos quando o câncer de mama retorna 15 anos depois. Os entes queridos que não compreendem esse risco podem dar menos apoio ao lidar com o medo da recorrência.

A terapia hormonal pode ter um efeito significativo no risco de recorrência. A estimativa deste risco pode ajudar a determinar quem deve receber terapia hormonal prolongada (além de cinco anos). As recorrências tardias podem diferir das recidivas precoces (dentro de cinco anos) no que diz respeito aos locais de metástases e à sobrevivência.

Fatores como o tamanho do tumor, o número de gânglios linfáticos envolvidos e o estado do receptor afetam o risco de recorrência tardia, mas a biologia do tumor tem o maior impacto. A pesquisa está se concentrando na avaliação da expressão genética e do número de cópias para prever o risco.

No geral, a chance de recorrência de um tumor positivo para receptor de estrogênio entre cinco e 20 anos após o diagnóstico varia de 10% a mais de 41%. Indivíduos com esses tumores permanecem em risco por toda a vida.

Quão comum é a recorrência tardia do câncer de mama?

Os cânceres de mama sensíveis a hormônios (aqueles que são positivos para receptores de estrogênio e/ou progesterona) são responsáveis ​​por aproximadamente 70% dos cânceres de mama.São estes tumores que têm maior probabilidade (mais de 50%) de reaparecer após cinco anos do que durante os primeiros cinco anos após o diagnóstico, embora alguns tumores triplo-negativos também representem um risco.

No passado, sabia-se menos sobre as metástases tardias, uma vez que muitos estudos acompanharam as pessoas apenas durante um curto período de tempo, por exemplo, durante um período de cinco anos após o diagnóstico.

Para entender melhor a incidência de recorrência tardia, um estudo de 2017 publicado noJornal de Medicina da Nova Inglaterraanalisaram a incidência de recorrência entre cinco e 20 anos após o diagnóstico em pessoas com até 75 anos de idade que não apresentavam evidências de câncer (estavam livres da doença) após cinco anos de terapia hormonal (tamoxifeno ou um inibidor da aromatase).

Para aqueles que tinham tumores positivos para receptores hormonais, houve uma taxa constante de recorrência a cada ano de cinco para 20 anos. Um pequeno número de pessoas com câncer de mama triplo negativo também apresentou recorrências tardias.

Muitas sobreviventes do cancro da mama subestimam o risco de recorrência tardia.

Recorrência precoce versus tardia: qual é a diferença?

A recorrência do câncer de mama pode ser devastadora a qualquer momento. A recorrência precoce geralmente ocorre nos primeiros cinco anos após o diagnóstico. A recorrência tardia ocorre cinco ou mais anos depois.

Compreendendo a recorrência

A recorrência do câncer de mama pode ser local (dentro da mama), regional (envolvendo gânglios linfáticos próximos) ou distante (com disseminação para áreas como ossos, pulmões, fígado ou cérebro).

As metástases à distância estão associadas a uma taxa de sobrevivência mais baixa do que o cancro local ou regional. Esta seção concentra-se em recorrências distantes.

Fatores de risco para recorrência geral

Vários factores de risco aumentam o risco de recorrência global (combinando recorrências precoces e tardias). Estes incluem:

• Tamanho do tumor: Tumores maiores têm maior probabilidade de recorrência do que os menores, tanto precoces quanto tardios.
• Linfonodos positivos: Os tumores que se espalharam para os gânglios linfáticos têm maior probabilidade de recorrer a qualquer momento do que aqueles que não o fizeram.
• Idade no diagnóstico: A recorrência do câncer de mama é mais comum em pessoas mais jovens.
• Tratamentos recebidos e resposta aos tratamentos: Tanto a quimioterapia quanto a terapia hormonal (tamoxifeno ou inibidores da aromatase) reduzem o risco de recorrência nos primeiros cinco anos.
• Grau do tumor: Tumores mais agressivos (grau 3) têm maior probabilidade de recorrência do que tumores menos agressivos (por exemplo, grau 1), especialmente nos primeiros cinco anos.

Alguns fatores não parecem afetar o risco de recorrência. As taxas de recorrência são as mesmas para pessoas que fazem mastectomia ou mastectomia com radiação e também são as mesmas para pessoas que fazem mastectomia simples ou dupla.

Status e recorrência do receptor: precoce e tardia

Ao discutir o status do receptor e as taxas de recorrência, é importante observar que não existem dois tumores iguais e que os cânceres de mama – mesmo aqueles com o mesmo status de receptor – são um grupo heterogêneo de tumores. Dito isto, o estado do receptor desempenha um papel significativo no momento em que as recorrências podem ocorrer.

Com tumores negativos para receptores de estrogênio (HER2-positivo ou triplo-negativo), o risco de recorrência atinge o pico cerca de dois anos após o diagnóstico e é relativamente incomum após cinco anos.

Os tumores positivos para receptores de estrogénio e/ou progesterona, por outro lado, têm maior probabilidade de recorrer mais de cinco anos após o diagnóstico do que nos primeiros cinco anos em pessoas tratadas com terapia hormonal. Dito isto, alguns tumores hormonais positivos têm maior probabilidade de recorrer mais tarde do que outros.

No câncer de mama com receptor de estrogênio positivo (tumores sensíveis a hormônios), mais da metade das recorrências ocorrem após cinco anos.

Tratamentos e recorrência: precoce e tardia

Os tratamentos também desempenham um papel nas recorrências precoces e tardias. Embora a quimioterapia possa reduzir significativamente o risco de recorrência nos primeiros cinco anos, tem muito menos influência no risco de recorrência tardia.

A terapia hormonal reduz o risco de recorrência nos primeiros cinco anos (diminui o risco em mais de um terço com o tamoxifeno e ainda mais com os inibidores da aromatase), mas também pode reduzir o risco de recorrências tardias. É esta redução do risco que levou a recomendações para prolongar a terapia hormonal para pessoas de alto risco para além dos cinco anos.

Foi demonstrado que a extensão da terapia hormonal de cinco para 10 anos reduz o risco de recorrência tardia, mas o risco de recorrência precisa ser ponderado em relação aos efeitos colaterais da terapia continuada.

Um estudo de 2019 descobriu que pessoas com tumores luminais A continuaram a ter benefícios significativos com a terapia com tamoxifeno durante 15 anos após o diagnóstico.

A adição de bifosfonatos (Zometa ou Bonefos) a um inibidor da aromatase em pessoas na pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial pode melhorar a sobrevida, mas é muito cedo para determinar o efeito nas recorrências tardias. Os bifosfonatos reduzem o risco de metástases ósseas, mas os locais mais comuns de recorrência tardia à distância são o cérebro, o fígado e os pulmões.

O que causa a recorrência tardia do câncer de mama?

Conforme observado anteriormente, os fatores de risco para recorrência tardia podem diferir das recorrências que ocorrem nos primeiros cinco anos.

Tamanho do tumor e status do linfonodo

O risco de recorrência está ligado ao tamanho do tumor original, bem como ao número de gânglios linfáticos positivos, embora estes factores por si só não possam explicar todas as recorrências.

No estudo de 2017, as mulheres natais que estavam livres de cancro após cinco anos de terapia hormonal tinham o maior risco de recorrência se tivessem tumores grandes que se espalharam para quatro ou mais gânglios linfáticos (40% nos 15 anos seguintes). O risco mais baixo foi observado em pessoas com tumores pequenos e com linfonodos negativos.

O risco de recorrência destes pequenos tumores com nódulos negativos, no entanto, permanece significativo em cerca de 1% ao ano até pelo menos 20 anos após o diagnóstico.Devido à expectativa de vida do câncer de mama metastático (atualmente em torno de três anos), o risco de morte fica um pouco atrás da recorrência.

Dentro dessas faixas, o risco de recorrência foi maior em mulheres que tinham tumores maiores (T2) do que em tumores menores (T1). O grau tumoral e o Ki-67 tiveram apenas valor preditivo moderado, e o status do receptor de progesterona e o status de HER2 não tiveram valor preditivo neste estudo.

É digno de nota que as mulheres que tinham um a três gânglios linfáticos positivos tinham duas vezes mais probabilidade de recorrência do cancro em locais distantes entre cinco e 20 anos após o diagnóstico do que nos primeiros cinco anos. Aqueles que têm tumores com linfonodos negativos tinham aproximadamente quatro vezes mais probabilidade de ter uma recorrência tardia do que precoce.

A taxa de recorrência constante significa que o risco de um câncer de mama com receptor de estrogênio positivo retornar entre 15 e 16 anos após o diagnóstico é o mesmo que entre cinco e seis anos.

Status do receptor de progesterona

Tumores positivos para receptores de estrogênio, mas negativos para progesterona, parecem ter um risco maior de recorrência nos primeiros cinco anos, especialmente em tumores altamente proliferativos.

No entanto, o câncer de mama com receptor de progesterona positivo foi identificado como fator de risco para recorrência tardia em um estudo de caso de quatro pacientes que recidivaram 10 anos após o diagnóstico inicial.

Positividade do receptor de estrogênio

Em vez de simplesmente “presente ou ausente”, existem diferentes graus de sensibilidade ao estrogênio, sendo alguns tumores positivos para receptores de estrogênio muito mais sensíveis ao efeito do estrogênio do que outros.

Num estudo de 2016, quase todas as pessoas que tiveram recaídas tardias tinham títulos elevados de receptores de estrogénio (maiores ou iguais a 50%). Os cânceres com menor grau de tumor também tiveram maior probabilidade de recorrência após cinco anos.

Impacto da recorrência tardia

O impacto da recorrência tardia e distante nunca pode ser suficientemente enfatizado. Uma vez metastático, o câncer de mama não é mais curável. Embora existam alguns sobreviventes de longo prazo com câncer de mama em estágio 4 (metastático), a expectativa média de vida é atualmente de apenas cerca de três anos.

Como a recorrência tardia do câncer de mama pode ser prevista?

Dada a importância da recidiva tardia do cancro da mama, os investigadores analisaram uma série de formas de prever as recorrências tardias.

Uma calculadora (Calculadora CTS-5) é uma ferramenta que usa o tamanho do tumor, o número de gânglios linfáticos, a idade e o grau do tumor para prever a recorrência à distância após cinco anos de terapia endócrina. Divide o risco de recorrência nos próximos cinco a 10 anos em baixo risco (menos de 5%), risco intermediário (5% a 10%) ou alto risco (maior que 10%).

Infelizmente, os achados clínicos, patológicos (ao microscópio) e de subtipagem imuno-histoquímica (status do receptor) podem fornecer uma estimativa, mas são limitados em sua capacidade de prever a recorrência tardia para qualquer indivíduo específico.

Por esse motivo, os pesquisadores têm avaliado fatores biológicos (subtipagem molecular) para identificar ainda mais quem está em risco. Os subtipos moleculares podem ser divididos em:

• Subtipos intrínsecos, com base na expressão gênica (PAM50)
• Subtipos integrativos, com base no número de cópias e expressão genética (IntClust)

No geral, um painel de testes genômicos parece ser muito mais preciso do que qualquer teste individual.

Subtipos intrínsecos e recorrência tardia

Vários métodos diferentes foram avaliados quanto à capacidade de prever a recorrência tardia. Alguns deles incluem:

Maior expressão de genes responsivos ao estrogênio: Um estudo de 2018 descobriu que pessoas com câncer de mama com receptor de estrogênio positivo/HER2 negativo que tinham maior expressão de genes responsivos ao estrogênio (usando perfis de mRNA) e não foram tratadas com terapia hormonal prolongada tinham um alto risco de recorrência após cinco anos.

Ensaios multigênicos: Vários ensaios multigênicos podem ajudar a prever a recorrência tardia, mas usar essas informações para descobrir quando estender a terapia hormonal requer mais pesquisas. Uma avaliação de 2018 de uma assinatura de 18 genes e 10 anos descobriu que as informações sobre o prognóstico eram semelhantes a outros testes, incluindo Oncotype DX Recurrence Score, Prosigna PAM50 risco de recorrência, Breast Cancer Index e IHC4.

Subtipos Integrativos e Recorrência Tardia

Os investigadores desenvolveram recentemente um modelo para identificar 11 subtipos integrativos de cancro da mama com diferentes riscos e tempos de recorrência, de acordo com as conclusões de um estudo de 2019 publicado online em Natureza.

Foram identificados quatro subtipos integrativos associados a um alto risco de recorrência tardia (uma taxa de recorrência de 47% a 62%). No total, esses quatro subtipos representaram cerca de 26% dos cânceres de mama positivos para receptores de estrogênio e negativos para HER2.

Esses subtipos incluíam tumores que apresentavam alterações no número de cópias enriquecidas em genes que se acredita impulsionarem o crescimento do câncer (mutações ou alterações condutoras), incluindo:

• CCND1
• FGF3
• EMSY
• PAK1
• RSF1
• ZNF703
• FGFR1
• RPS6KB1
• MYC

É digno de nota que vários deles são alvo, o que significa que existem atualmente terapias direcionadas disponíveis que visam a mutação genética ou outra alteração.

Os investigadores também conseguiram identificar um subgrupo de tumores triplo-negativos com pouca probabilidade de recorrência após cinco anos, bem como um subgrupo em que as pessoas continuam em risco de recorrência tardia. Foi desenvolvida uma calculadora de recorrência do câncer de mama, incluindo subtipos integrativos, mas atualmente ela se destina apenas a fins de pesquisa.

Células tumorais circulantes 5 anos após o diagnóstico

Além disso, a biópsia líquida (amostras de exames de sangue) para detectar a presença de células tumorais circulantes cinco anos após o diagnóstico também pode ajudar a prever a recorrência tardia.

Em um estudo de 2018 publicado noJornal da Associação Médica Americana(JAMA), as mulheres que tinham células cancerígenas no sangue (células tumorais circulantes) cinco anos após o diagnóstico tinham cerca de 13 vezes mais probabilidade de sofrer uma recorrência do que aquelas que não tinham.

A descoberta foi significativa apenas para mulheres que tinham tumores positivos para receptores de estrogênio, e nenhuma das mulheres que tinham células tumorais circulantes no sangue, mas tumores negativos para receptores de estrogênio, apresentou recorrência.

O uso de biópsias líquidas para prever a recorrência ainda está em fase de investigação e atualmente não é usado na tomada de decisões sobre se a terapia hormonal deve ou não ser continuada além de cinco anos.

Dito isto, estas descobertas, juntamente com a subtipagem molecular, oferecem esperança de que os médicos serão mais capazes de prever quem deverá receber terapia hormonal prolongada no futuro.

Desvendando por que o câncer de mama volta mais tarde

As razões pelas quais as células cancerígenas podem permanecer inativas por longos períodos de tempo têm escapado aos investigadores até à data e são muito difíceis de estudar. As células cancerígenas dormentes são difíceis de detectar e faltam pesquisas.

Várias hipóteses foram propostas para explicar como essas células permanecem dormentes e como podem ser reativadas ou “acordar”. Embora inativas, essas células são, na verdade, a maior ameaça para as pessoas diagnosticadas com doenças em estágio inicial.

Acredita-se que, na maioria dos casos, as células do câncer de mama metastatizam (em pequenos números ou micrometástases) antes que o câncer seja detectado, e descobriu-se que cerca de 30% das pessoas com câncer de mama em estágio inicial têm células cancerígenas na medula óssea. Como essas células não estão se dividindo ativamente, elas não são sensíveis a tratamentos como a quimioterapia, que interferem na divisão celular.

O microambiente tumoral também provavelmente desempenha um papel, independentemente do mecanismo. As células cancerígenas não trabalham sozinhas, mas na verdade “recrutam” células normais próximas para ajudar no seu crescimento e sobrevivência.

A conversa cruzada entre as células cancerígenas metastáticas e o microambiente tumoral pode afetar a vigilância imunológica (independentemente de o sistema imunológico detectar células cancerígenas ou não), a angiogênese (o crescimento de novos vasos sanguíneos que permite o crescimento de um tumor) e muito mais.

Em 2019, os cientistas descobriram um conjunto de genes que parece ajudar a manter algumas células cancerígenas (mieloma) inativas, oferecendo esperança de que avanços na compreensão da biologia da dormência estão próximos.

Dada a importância das células cancerosas latentes, o Reino Unido lançou um desafio (Grand Challenge Award) para os cientistas identificarem e visarem as células cancerosas latentes. Se puderem ser desenvolvidos tratamentos que mantenham as células cancerígenas no seu estado dormente ou, em vez disso, consigam eliminá-las mesmo enquanto estão adormecidas, poderão ser feitos grandes progressos na sobrevivência.

Maneiras de reduzir o risco tardio de câncer de mama

Para as pessoas que têm cancro da mama positivo para recetores de estrogénio (e alguns tumores triplo-negativos), reduzir o risco de recorrência tardia é fundamental para reduzir as mortes pela doença.

Tratamento Médico

Embora a quimioterapia reduza principalmente as recorrências precoces, a terapia hormonal pode reduzir o risco de recorrência tardia. Infelizmente, tanto o tamoxifeno quanto os inibidores da aromatase têm efeitos colaterais que podem reduzir a qualidade de vida de uma pessoa.

Além disso, os riscos e benefícios de prolongar o tratamento para além dos cinco anos devem ser cuidadosamente avaliados para cada indivíduo. Após cinco anos de terapia com tamoxifeno, prolongar o tratamento por mais cinco anos com tamoxifeno ou um inibidor da aromatase reduz o risco de recorrência tardia em 2% a 5%.

Houve alguns estudos (mas não todos) que sugerem que o uso regular de aspirina está associado a um menor risco de recorrência. Um estudo dinamarquês que analisou todos os casos de cancro da mama não metastático notificados numa base de dados clínica entre 1996 e 2004 descobriu que a aspirina pode ter um efeito anticancerígeno, especialmente nos primeiros 15 anos após o diagnóstico.

No entanto, também existem efeitos colaterais em tomar aspirina. Converse com seus oncologistas sobre os benefícios e riscos, especialmente se houver outras razões pelas quais a aspirina possa ser benéfica para você, como reduzir o risco de doenças cardíacas.

O que você pode fazer sozinho

Existem algumas coisas que você pode fazer de forma proativa para reduzir o risco de recorrência tardia:

• Exercício regular(30 minutos diários) está associado a um menor risco de morte por câncer de mama, bem como de morte por todas as causas.
• É importante que todos tenham seus níveis de vitamina D testados, embora o papel da vitamina D ainda seja incerto. A deficiência de vitamina D está associada à perda óssea, uma preocupação para a maioria das pessoas que enfrentam câncer de mama.
• Perdendo pesose você está acima do peso ou mantendo um peso saudável também é importante. As células de gordura produzem estrogênio e, quanto mais você tiver, mais estrogênio terá em seu corpo. O estrogênio pode causar o desenvolvimento e crescimento de cânceres de mama com receptor hormonal positivo.

Direções Futuras

Estão em andamento pesquisas não apenas para entender melhor quem pode ter uma recorrência tardia, mas também para avaliar métodos potenciais para reduzir essas recorrências. Os estudos atuais estão analisando aspirina, ácidos graxos ômega-3 e terapia adjuvante – o estudo “CLEVER” com Afinitor (everolimus) e Plaquenil (hidroxicloroquina) – com a esperança de atingir células cancerígenas dormentes e muito mais.

Os pesquisadores também estão se perguntando se o uso de inibidores de CDK4/6, como Ibrance (palbociclib) ou Kisqali (ribociclib), no câncer de mama em estágio inicial pode reduzir as recorrências, mas não há evidências neste momento.

Impedindo que células cancerígenas adormecidas “acordem”

Apesar da importância, a pesquisa sobre o que desencadeia o despertar das células cancerosas adormecidas está em sua infância.

Triagem para recorrência

Embora alguns testes possam detectar a recorrência do câncer de mama antes que os sintomas estejam presentes (por exemplo, biomarcador), o diagnóstico precoce de uma recorrência não demonstrou melhorar as taxas de sobrevivência no momento.

Lidando com o medo da recorrência

Lidar com o medo da recorrência pode ser um desafio, especialmente quando o risco de recorrência persiste, como acontece com os cancros da mama com receptores de estrogénio positivos. No passado, muitas pessoas sentiam que, se atingissem a marca dos cinco anos, as probabilidades de ficarem livres de casa eram elevadas. Infelizmente, pesquisas de longo prazo dissiparam essa crença.

Algum grau de medo pode ser uma coisa boa. A consciência de que o cancro da mama pode voltar muitas vezes leva as pessoas a terem cuidado com as consultas de acompanhamento e a procurarem mudanças de estilo de vida saudáveis ​​para reduzir o risco. No entanto, muito medo pode ser paralisante.

Se você está lutando contra esse medo, procurar ajuda profissional pode ser sensato. E, de facto, houve até estudos que ligam o apoio psicológico à sobrevivência.

O mito e o estigma da cura de “5 anos”

Muitas pessoas ainda acreditam que o câncer de mama, mesmo uma doença com hormônio positivo, está essencialmente curado após cinco anos. Os entes queridos que não entendem a recorrência tardia podem minimizar seus sentimentos ou criticá-lo quando você pensa em “tumor cerebral” toda vez que sente dor de cabeça.

Até que as informações sobre a recorrência tardia se tornem mais amplamente conhecidas, talvez seja necessário educar os entes queridos sobre o risco e por que você deve se preocupar quando desenvolver sintomas novos ou inexplicáveis.

Quando o câncer reaparece após 5 anos

Quando o câncer reaparece em um local distante, não é mais um câncer de mama em estágio inicial. As características do câncer também podem mudar. Os tumores que são inicialmente positivos para o receptor de estrogênio podem agora ser negativos e vice-versa (algo conhecido como “discordância”). O status do HER2 também pode mudar.

Por esta razão, e porque existem agora uma série de alterações que podem ser alvo (medicamentos que podem tratar alterações genéticas específicas), é importante que as pessoas façam uma biópsia e testes genéticos do seu tumor (como a sequenciação da próxima geração).

Prognóstico de recorrência tardia vs. precoce do câncer

A recorrência tardia está associada a um melhor prognóstico do que a recorrência precoce no câncer de mama com receptor de estrogênio positivo. Um estudo de 2018 emCâncer de mama clínicodescobriram que a sobrevivência após a recorrência foi significativamente maior em pessoas com recorrência tardia versus precoce (52 meses versus 40 meses). Neste estudo, os pulmões foram o local mais comum de recorrência tardia à distância.