Uma Visão Geral da Quimioterapia no Câncer!

Este artigo discute sobre:

• Quimioterapia como tratamento independente ou adjuvante para o câncer
• Os objetivos da quimioterapia no câncer
• O efeito da quimioterapia nas células cancerígenas
• Diferentes tipos de medicamentos quimioterápicos
• Escolha de medicamentos quimioterápicos
• A dosagem depende dos efeitos colaterais dos medicamentos quimioterápicos
• Interações medicamentosas
• Efeitos colaterais da quimioterapia
• Via de Administração da Quimioterapia
• Novos avanços na quimioterapia
• Impacto clínico da quimioterapia no câncer
• Por que o cabelo volta a crescer enrugado ou encaracolado após a quimioterapia?

O que é quimioterapia?

Quimioterapia é um termo amplamente utilizado hoje em referência ao tratamento do câncer. O significado original da quimioterapia é tratar uma doença com um produto químico (medicamento). Existem dois tipos de quimioterapia contra o câncer, dependendo do modo de ação da droga. A terapia antineoplásica inibe o câncer enquanto a quimioterapia citotóxica mata as células.1

História da quimioterapia

Durante a Primeira Guerra Mundial, o gás mostarda nitrogênio foi usado na guerra química. A mostarda nitrogenada é extremamente tóxica por inalação. Durante a Segunda Guerra Mundial, as tropas foram expostas acidentalmente a respingos de mostarda em um navio bombardeado no porto de Bari, na Itália.2Após a Segunda Guerra Mundial, descobriu-se que esses indivíduos tinham contagens muito baixas de glóbulos brancos na medula óssea e nos gânglios linfáticos. Milton Winternitz, da Universidade de Yale, lançou um estudo sobre esse fenômeno, com a ajuda de Goodman e Gilman, dois renomados farmacologistas de Yale. Foi fundamentado que a depleção de glóbulos brancos pode ser terapêutica no caso de linfomas. Os linfomas são cancros dos glóbulos brancos que resultam na multiplicação descontrolada de glóbulos brancos com concentrações várias vezes superiores à contagem normal de glóbulos brancos. Em 1943, Goodman e Gilman administraram mostarda nitrogenada por via intravenosa em pacientes com linfoma. A regressão do linfoma foi observada nesses pacientes. Gustaf Lindskog, cirurgião torácico e colega de Gilman e Goodman, tratou um paciente com linfoma não-Hodgkins com gás mostarda por administração intravenosa. Novamente, foi observada uma regressão acentuada do câncer. Outros pacientes foram posteriormente tratados com regressão bem sucedida dos seus linfomas.

Agora, existem mais de 100 medicamentos quimioterápicos disponíveis para o tratamento do câncer. Outras modalidades de tratamento são ainda mais numerosas, pois os medicamentos podem ser administrados em monoterapia (apenas um medicamento) ou em combinação como dois ou mais medicamentos. Os medicamentos disponíveis hoje têm diferentes composições químicas, estruturas e mecanismos de ação e, portanto, diferem nos seus efeitos terapêuticos em diferentes formas de câncer, sendo úteis em diferentes combinações de medicamentos para o tratamento de diferentes tipos de câncer. Os efeitos colaterais das drogas também são distintos devido à diferença no modo de ação. Tanto o efeito terapêutico quanto o espectador ou efeito colateral diferem dependendo da natureza química do medicamento. Em termos leigos, o efeito colateral representa dano colateral durante o tratamento do câncer. Esforços são constantes para obter terapêuticas novas e melhores, com modos de ação mais eficazes e uma regressão tumoral mais forte, ou mesmo erradicação do cancro, que são objetivos difíceis de alcançar.

Vários medicamentos estão em fase pré-clínica e até mesmo de ensaios clínicos. Os medicamentos bem-sucedidos hoje incluem não apenas pequenas entidades químicas, mas também grandes moléculas, como proteínas e anticorpos – chamados conjuntamente de bioterapêuticos. Uma outra classe de compostos – uma combinação de pequenas moléculas químicas conjugadas com anticorpos ou conjugados anticorpo-fármaco, também se revelou eficaz na terapia do cancro.

Quimioterapia como tratamento independente ou adjuvante para o câncer

A quimioterapia isolada pode ser administrada para tratar o câncer ou é usada em combinação com outras formas de terapia contra o câncer, como radioterapia e/ou ressecção (excisão do tumor por cirurgia). Quando a quimioterapia é usada junto com outras modalidades de tratamento, ela é chamada de terapia adjuvante. A quimioterapia é administrada antes da remoção cirúrgica do tumor ou da radioterapia, pois a quimioterapia reduz o tumor, facilitando sua remoção. Isso é chamado de quimioterapia neoadjuvante. Noutros casos, a quimioterapia é administrada após a remoção de um tumor, quer por excisão cirúrgica quer por radioterapia, a fim de matar quaisquer células tumorais perdidas e evitar que estabeleçam novos tumores, ou seja, para prevenir metástases tumorais. A quimioterapia, quando usada antes ou depois de outros procedimentos de erradicação de tumores, é particularmente útil para eliminar quaisquer células cancerosas que escapam à detecção por métodos convencionais, comoraios XouTomografias computadorizadascomo a quimioterapia é generalizada – ao contrário da radioterapia e, claro, da ressecção cirúrgica, que visa apenas a área específica do corpo que abriga o tumor, a quimioterapia afeta todo o corpo. Geralmente a quimioterapia é administrada sistemicamente (corpo inteiro). No entanto, a quimioterapia também pode ser localizada através da utilização de métodos de administração específicos.

Os objetivos da quimioterapia no tratamento do câncer

Existem 3 objetivos possíveis para o tratamento quimioterápico:

Cura: Dado que não se pode garantir que o cancro nunca “voltará” ou terá recaídas, o tratamento do cancro, incluindo a quimioterapia, é considerado com intenção curativa, se a erradicação completa e irreversível for uma possibilidade. A recaída pode ocorrer muitos anos após o término do período de tratamento. No entanto, ocorrem curas completas.

Sobrevivência/Controle Prolongado: Muitas vezes a quimioterapia alivia o cancro de forma significativa, enviando o cancro para uma regressão ou para uma fase dormente, diminuindo o tumor e inibindo a metástase do tumor (disseminação). Assim, o tumor é controlado, permitindo que o paciente viva mais. A progressão eventual ocorre, mas é lenta e, portanto, a fase aguda é retardada e a devastação causada pelo cancro é retardada. Aqui a cura não é possível, mas o paciente obtém uma “sopro de vida”, permitindo uma vida mais longa com maior qualidade de vida. A sobrevivência é prolongada.

Paliação: Quando o câncer é incurável e em estágio avançado, a quimioterapia é utilizada para aliviar os efeitos debilitantes do câncer, a ponto de melhorar a qualidade de vida do paciente. No entanto, não é possível diminuir a taxa de progressão tumoral. A sobrevivência não melhora.

Renderizar radiossensibilidade às células cancerígenas:

Os fitoquímicos em combinação com a radiação gama ionizante induzem efeitos citotóxicos nas células cancerígenas, iniciando danos oxidativos nas membranas celulares e geração de espécies reativas de oxigênio intracelulares que causam danos às proteínas celulares e ácidos nucléicos – DNA e RNA, resultando na morte de células cancerígenas. Os pesquisadores mediram a geração de espécies reativas de oxigênio e a peroxidação da membrana pela fluorescência DCF-FDA e DPH em linhagens de células cancerígenas como cervical humana (HeLa) e mama (MCF-7), Ascite de Ehrlich (EAC). Exemplos de fitoquímicos que tornam o tumor radiossensível incluem ácido araquidônico, succinato de tocoferol (TOS), eugenol (UE), Triphala (TPL) e eugenol (UE).

O uso de quimioterapia juntamente com radioterapia pode ser considerado tanto como um objetivo de tratamento da quimioterapia para sensibilizar o tumor à radiação, quanto como uma nova abordagem de tratamento para o câncer.3

O efeito da quimioterapia nas células cancerígenas

Durante o ciclo de vida de uma célula ocorrem cinco estágios. A célula replica seu genoma e se divide para produzir duas células-filhas idênticas que carregam material genético idêntico. O ciclo celular continua se repetindo – isso é chamado de multiplicação ou replicação celular. Como todas as células, as células tumorais também passam pela replicação celular. Para inibir e eliminar o tumor, é fundamental prevenir ou inibir a replicação das células cancerígenas. Os quimioterápicos inibem o ciclo celular e, assim, impedem a replicação celular.

Os cinco estágios do ciclo de vida de uma célula são:

• Fase G0: A célula está em fase de repouso. A célula prossegue para a próxima fase G1 quando recebe um sinal que a induz a fazê-lo. A maior parte do tempo as células passam na fase de repouso. G0 pode durar algumas horas ou alguns anos dependendo do tipo de célula
• Fase G1: A célula se prepara para a síntese de DNA. Durante esta fase, o tamanho da célula aumenta, aumenta a síntese de proteínas, pois necessita de maquinaria celular suficiente para se distribuir entre duas células-filhas e necessita de proteínas e factores necessários para a replicação do ADN, bem como factores de transcrição e tradução. Esta fase cobre 18-30 horas.
• Fase S: Nesta fase, a célula sofre replicação do DNA para fazer cópias duplicadas de todo o seu genoma – dois conjuntos de cromossomos idênticos são preparados para serem distribuídos às duas células-filhas. A fase dura de 18 a 20 horas.
• Fase G2: A célula passa por um rápido crescimento e síntese de proteínas e começa a se preparar para a mitose, ou seja, a divisão da célula em duas células. Na fase G2 há um ponto de verificação de danos ao DNA – qualquer célula com danos em seu DNA é interrompida e impedida de continuar para a próxima fase, que é a fase M. A fase G2 leva de 2 a 10 horas
• Fase M: Aqui a célula sofre mitose e se divide em duas células-filhas, sofre condensação de DNA e segregação cromossômica nas duas células-filhas. Esta fase dura 0,5-1 hora

Em qualquer fase do ciclo de vida da célula, os quimioterápicos interrompem os processos celulares ou as moléculas necessárias para a replicação celular, inibindo assim o ciclo celular e o crescimento celular. Existem dois tipos de medicamentos quimioterápicos: aqueles que têm como alvo todas as fases do ciclo celular e aqueles que têm como alvo apenas uma fase específica do ciclo de vida da célula. Conhecer o mecanismo exato de ação de cada medicamento ajuda a decidir a melhor combinação de medicamentos a ser usada no tratamento de um determinado câncer. Por exemplo um medicamento que ataca a fase G1 e um medicamento que ataca a fase M podem ser usados ​​de forma eficaz, enquanto a combinação de dois medicamentos que atacam a fase G1 não proporcionará nenhum benefício ou propósito adicional devido à ação redundante dos dois medicamentos.

Além disso, certas atividades medicamentosas podem ter efeitos sinérgicos. Outra consideração muito importante são os efeitos colaterais da quimioterapia. A combinação mais segura para proporcionar o maior benefício com o mínimo de danos ao tecido normal devido a efeitos colaterais é a escolha de tratamento mais procurada. O médico encontra um equilíbrio entre a eficácia no controle das células cancerígenas e os efeitos negativos dos medicamentos, a fim de proporcionar o melhor benefício terapêutico ao paciente. Medicamentos que apresentam efeitos colaterais semelhantes ou aumentativos não devem ser usados ​​juntos. Dependendo da especificidade do medicamento quimioterapêutico relativamente a uma fase do ciclo celular, o médico determina o esquema de dosagem que depende do momento da fase do ciclo celular. Se for utilizada uma combinação de medicamentos, a sequência no ciclo celular e o tempo da fase alvo de cada medicamento ajudam a decidir a sequência em que os medicamentos devem ser administrados.

Os medicamentos que não têm como alvo um estágio específico do ciclo de vida celular incluem:

• Agentes alquilantes (mecloretamina, melfalam, bussulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida)
• Antraciclinas darubicina (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina
• Rifampicina e derivados
• Nitrosourease
• Mitomicina C
• Dactinomicina
• Dacarbazina, cisplatina, carboplatina

Interferência de fase G1 por:

• Asparginase
• Esteróides

Interferência de fase S por:

• Linfocinas
• Antimetabólitos (antifolatos, por exemplo, metotrexato; antipirimidinas, por exemplo, citarabina, capecitabina, 5-fluorouracil, gencitabina; antipurina, por exemplo, mercaptopurina, tiguanina, fludarabina, clorodeoxiadenosina; hidroxiureia; procarbazina; esteróides

Interferência de fase G2 por:

• Bleomicina
• Podofilotoxinas, por ex. etoposídeo (VP-16), teniposido (VM-26)

Interferência de fase M por:

• Alcalóides da Vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina)
• Taxanos (paclitaxel, docetaxel)

Diferentes tipos de medicamentos quimioterápicos

Os medicamentos quimioterápicos podem ser classificados com base na estrutura química, modo de ação e relação com outros medicamentos. A seguir está uma classificação baseada em seu modo de ação. Freqüentemente, produtos químicos com estrutura semelhante agem de maneira semelhante, pois possuem propriedades químicas relacionadas.4

Agentes Alquilantes

Agentes alquilantes são produtos químicos que danificam o DNA ao alquilar a base guanina dentro do DNA. Os agentes alquilantes danificam o DNA em tecidos que se dividem rapidamente. A medula óssea e os gânglios linfáticos onde os glóbulos brancos são gerados são os principais órgãos a serem afetados negativamente, resultando frequentemente no desenvolvimento de leucemia secundária cinco a dez anos após a cessação da quimioterapia. O risco de desenvolver leucemia aumenta com o aumento da dose do agente alquilante. Os agentes alquilantes são usados ​​para tratar tumores hematológicos e sólidos, como leucemia, linfoma, doença de Hodgkins, sarcoma, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de ovário.

Mostardas nitrogenadas, nitrosoureias, alquilsulfonatos, triazinas, etileniminas e drogas de platina são todos agentes alquilantes. No entanto, os medicamentos de platina são mais seguros, uma vez que a indução de leucemia é significativamente menor com estes medicamentos do que com outros agentes alquilantes. Isso ocorre porque os medicamentos à base de platina agem de maneira diferente, pois não possuem um grupo alquila, mas se ligam ao DNA e causam danos ao DNA.

As subclasses de agentes alquilantes e exemplos estão listados abaixo de acordo com a American Cancer Society e www.cancer.org:

• As mostardas nitrogenadas incluem mecloretamina (mostarda nitrogenada), clorambucil, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida e melfalano.
• As nitrosoureias incluem estreptozocina, carmustina (BCNU) e lomustina
• Sulfonatos de alquila incluem bussulfano
• As triazinas incluem dacarbazina (DTIC) e temozolomida (Temodar®)
• Etileniminas incluem tiotepa e altretamina (hexametilmelamina)
• Os medicamentos de platina incluem cisplatina, carboplatina e oxalaplatina

Antimetabólitos

Os antimetabólitos são análogos das bases purinas e pirimidinas que inibem a síntese de DNA e RNA durante a fase S do ciclo celular. Os antimetabólitos são usados ​​no tratamento de muitos tipos de câncer, incluindo leucemias, câncer de mama, ovário e trato intestinal. Por exemplo, o 5-fluorouracil (5-FU) é um inibidor irreversível da enzima timidilato sintase. É usado para tratar vários tipos de câncer, como câncer anal, de mama, colorretal, esofágico, de estômago, de pâncreas e de pele, além de câncer de cabeça e pescoço. Foi projetado por Charles Heidelberger em 1957, que demonstrou sua atividade antitumoral em modelos de camundongos. É um inibidor suicida que impede a síntese da base pirimidina timidina, que é um nucleotídeo essencial da molécula de DNA e, portanto, necessária para a síntese e replicação do DNA. O 5-fluorouracil é convertido no corpo em 5-fluoro-2-desoxiuridina. Este nucleótido contém uma ligação carbono-flúor muito forte que impede a adição de um grupo metilo na posição 5 impedindo a sua conversão em 2-desoxitimidina. Assim, o 5-FU atua como um antimetabólito que bloqueia a síntese de timidina e, em última análise, interrompe a síntese de DNA.

As subclasses de antimetabólitos são:

• 5-fluorouracil (5-FU)
• 6-mercaptopurina (6-MP)
• Capecitabina (Xeloda®)
• Cladribina
• Clofarabina
• Citarabina (Ara-C®)
• Floxuridina
• Fludarabina
• Gemcitabina (Gemzar®)
• Hidroxiureia
• Metotrexato
• Pemetrexedo (Alimta®)
• Pentostatina
• Tioguanina

Antibióticos Antitumorais

Antraciclinas

As antraciclinas inibem enzimas envolvidas na replicação do DNA. Eles são usados ​​para tratar muitos tipos de câncer diferentes. O tratamento com antraciclinas limita a dose porque doses mais altas desses antibióticos causam danos ao coração. As antraciclinas incluem:

• Daunorrubicina
• Doxorrubicina (Adriamicina®)
• Epirrubicina
• Eletrônico

Outros antibióticos antitumorais

Os antibióticos antitumorais que não são antraciclinas incluem:

• Actinomicina-D
• Bleomicina
• Mitomicina-C

A mitoxantrona é um antibiótico semelhante à doxorrubicina, que pode causar danos ao coração e também causar leucemia. É um inibidor da topoisomerase II. Mitoxantrona é usada no tratamento de câncer de próstata, câncer de mama, linfoma e leucemia.

A rapamicina (sirolimus) é um antibiótico com atividades antifúngicas que também atua como agente anticancerígeno devido à sua ação inibidora do mTOR, interferindo na via de sinalização do mTOR que está envolvida no controle da progressão do ciclo celular. Sirolimus e derivados de atividade superior, e. everolimus e temsirolimus são usados ​​​​para o tratamento de vários tipos de câncer, como câncer renal, de mama, tumores neuroendócrinos e linfomas de células B.

Inibidores da Topoisomerase

As topoisomerases são enzimas que medeiam o desenrolamento e o relaxamento do DNA necessário para a síntese e replicação do DNA. Os medicamentos que inibem estas enzimas são, portanto, inibidores potentes da síntese de DNA e, portanto, do ciclo celular. Esses medicamentos são usados ​​para tratar leucemias, câncer de pulmão, ovário e gastrointestinal, entre outros. Existem duas classes de topoisomerases: topoisimerase I e topoisomerase II.

O topotecano e o irinotecano (CPT-11) inibem a topoisomerase I, enquanto o etoposídeo (VP-16), o teniposido e a mitoxantrona inibem a topoisomerase II. Os pacientes tratados com inibidores da topoisomerase II apresentam risco aumentado de desenvolver leucemia secundária pós-tratamento, chamada leucemia mielóide aguda (LMA), dentro de dois a três anos após o tratamento.

Inibidores Mitóticos

Fitoquímicos, como alcalóides vegetais e outros compostos derivados de plantas, bloqueiam a mitose ou inibem enzimas de síntese protéica envolvidas na divisão celular. Os inibidores mitóticos bloqueiam a fase M do ciclo celular e são usados ​​no tratamento de vários tipos de câncer, como mama, pulmão, mielomas, linfomas e leucemias. Essas drogas também causam danos às células que não dependem da fase. Os alcalóides da Vinca despolimerizam os microtúbulos, enquanto os taxanos estabilizam os microtúbulos, ambas as atividades perturbam a dinâmica dos microtúbulos. Os inibidores mitóticos podem danificar o sistema nervoso periférico e, portanto, são limitantes da dose.

Os inibidores mitóticos incluem:

• Taxanos: paclitaxel (Taxol®) e docetaxel (Taxotere®)
• Epotilonas: ixabepilona (Ixempra®)
• Alcalóides da vinca: vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) e vinorelbina (Navelbine®)
• Estramustina (Emcyt®)

Corticosteróides

Os esteróides são usados ​​para tratar linfoma, leucemias e mieloma múltiplo. Os esteróides são hormônios e seus derivados. Os esteróides retardam o crescimento das células cancerígenas e também atuam como imunossupressores. Os corticosteróides previnem os efeitos adversos da quimioterapia, como náuseas e vômitos. Antes da quimioterapia, são utilizados corticosteróides para prevenir a hipersensibilidade. Quando os esteroides são usados ​​para retardar e controlar o câncer, eles são considerados medicamentos quimioterápicos, e não quando são usados ​​para aliviar os efeitos adversos da quimioterapia.

Prednisona, metilprednisolona (Solumedrol®) e dexametasona (Decadron®) são esteróides usados ​​na quimioterapia.

Diversos medicamentos quimioterápicos

Os medicamentos quimioterápicos cuja ação não se enquadra em nenhuma categoria específica de medicamentos são aqui agrupados, e. a enzima L-asparaginase, uma enzima que decompõe a asparagina. Na década de 1950 descobriu-se que a asparagina é sintetizada por células normais, mas as células leucêmicas não conseguem sintetizar asparaginas,5portanto, as células leucêmicas morrem se forem privadas de asparaginas. Numa descoberta independente, descobriu-se que o soro de porquinhos-da-índia e de roedores sul-americanos era activo contra a leucemia. O fator ativo foi isolado e identificado como L-asparaginase, e agora é utilizado como quimioterápico no ambiente clínico.

O inibidor de proteossomo bortezomibe (Velcade®) induz parada do ciclo celular G2-M e apoptose, causando fosforilação de Bcl-2 e sua clivagem, inativando assim Bcl-2 (Ling YH, Liebes L, Perez-Soler R, et al.vPS-341, um novo inibidor de proteossomo, induz fosforilação e clivagem de bcl-2 em associação com parada de fase G2-M e apoptose Mol Cancer Ther 2002;1:841–9.). A família de proteínas Bcl-2 controla e suprime a apoptose. Bortezomibe é usado para tratarmieloma múltiploe linfoma não-Hodgkin de células do manto (LNH).

Outros tipos de medicamentos contra o câncer

Existem medicamentos químicos e biológicos cujo modo de ação nas células cancerígenas é distinto dos medicamentos quimioterápicos. Esses medicamentos têm como alvo específico as células cancerígenas, envolvendo propriedades únicas das células cancerígenas e direcionando a ação inibitória ou de morte celular apenas contra as células cancerígenas. Estes medicamentos são altamente desejáveis ​​pela sua selectividade em relação às células cancerígenas e, portanto, menor ou insignificante toxicidade em relação às células normais, com menos efeitos secundários. Esses medicamentos são frequentemente usados ​​em conjunto com quimioterapia ou radioterapia convencional.

Terapias direcionadas

As células cancerígenas resultam da transformação de células normais. A transformação é um processo em que mutações de certos genes induzem crescimento celular descontrolado ou câncer. As distintas proteínas mutantes específicas das células cancerígenas são alvo da construção de compostos químicos específicos que interferem ou inibem as proteínas mutantes específicas do cancro.

Outro mecanismo envolvido na transformação celular é a poliploidia e múltiplas cópias de genes individuais com sobrecarga resultante do produto proteico codificado. O controle dessas proteínas por medicamentos inibe o crescimento de células cancerígenas. Esses medicamentos são usados ​​como monoterapia no tratamento do câncer – como primeira ou segunda linha. Eles também podem ser usados ​​como terapia de manutenção para manter o tumor em remissão e prevenir a recidiva do tumor.

Os medicamentos de terapia direcionada incluem imatinibe (Gleevec®), gefitinibe (Iressa®), sunitinibe (Sutent®) e bortezomibe (Velcade®). A primeira terapêutica direcionada desenvolvida foi o imatinibe, que é usado para tratar a leucemia mielocítica crônica. O imatinibe é um produto químico que inibe a tirosina quinase Bcr-Abl encontrada apenas na leucemia mielocítica crônica. Específico para as células deste câncer, uma translocação genética chamada cromossomo Filadélfia foi descoberta pela primeira vez em 1961 por Nowel e Hungerford. O produto desta translocação é a tirosina quinase Bcr-Abl, que é altamente ativa nessas células cancerosas e a única responsável pela malignidade. A inibição da atividade da tirosina quinase Bcr-Abl ocorre quando o imatinib se liga ao local de ligação do ATP desta quinase, com consequente controlo da leucemia mielocítica crónica.

Os dados genômicos sobre vários tipos de câncer revelam fortemente que muitas proteínas quinases disfuncionais decorrentes de mutações anormais estão associadas a células cancerígenas. Conseqüentemente, estão sendo feitos esforços para gerar medicamentos químicos que tenham como alvo específico essas proteínas quinases. Muitos novos inibidores de quinase estão sendo aprovados regularmente pela Food and Drug Administration dos EUA desde o advento do imatinibe. Tais inibidores de proteína quinase são usados ​​para tratar câncer de origem tumoral de estoma renal, hepático e gastrointestinal. Assim, estes agentes são utilizados como quimioterapia para cancros do tipo tumor sólido e cancros hematológicos, onde as células cancerígenas são resistentes aos medicamentos quimioterápicos convencionais.

Agentes Diferenciadores

Retinóides, tretinoína (ATRA ou Atralin®), bexaroteno (Targretin®) e trióxido de arsênico (Arsenox®) são agentes diferenciadores que induzem as células cancerígenas a se diferenciarem em células normais. Os agentes de diferenciação também induzem apoptose, isto é, morte celular em células cancerígenas. Assim, o crescimento do tumor é diminuído.6

Terapia Hormonal

Os hormônios são mensageiros químicos que controlam as funções dos tecidos e órgãos e mantêm a homeostase do corpo. A terapia hormonal utiliza hormônios sexuais e medicamentos semelhantes a hormônios, que modulam a produção e a ação dos hormônios sexuais, são usados ​​para controlar os cânceres de mama, próstata e endométrio (uterino). Esses cânceres dependem de hormônios sexuais específicos. Privar as células cancerosas do hormônio, interrompendo sua síntese no corpo, bloqueando a captação do hormônio pelas células cancerosas ou bloqueando a ação do hormônio, induz a apoptose nas células cancerosas.6e impede o crescimento das células cancerígenas. Como exemplo, o cancro da mama sensível ao estrogénio pode ser tratado com medicamentos que inibem a enzima aromatase que está envolvida na produção de estrogénio.

Os exemplos incluem:

• Os antiestrogênios: fulvestrant (Faslodex®), tamoxifeno e toremifeno (Fareston®)
• Inibidores da aromatase: anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®) e letrozol (Femara®)
• Progestágenos:acetato de megestrol (Megace®)
• Estrogênios
• Antiandrogênios: bicalutamida (Casodex®), flutamida (Eulexin®) e nilutamida (Nilandron®)
• Hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), também conhecido como agonistas ou análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH): leuprolide (Lupron®) e goserelina (Zoladex®)

Imunoterapia para tratar o câncer

Imunoterapiaé diferente de outros tratamentos contra o câncer, como quimioterapia, radioterapia e remoção cirúrgica. Esses medicamentos tendem a ser produtos biotecnológicos, isto é, proteínas e polipeptídeos, como fatores de crescimento, citocinas, proteínas, como receptores, ligantes ou seus análogos, e anticorpos, envolvidos no sistema imunológico. Existem duas abordagens para a imunoterapia. Imunoterapia ativa onde imunomoduladores ou estimuladores imunológicos são usados ​​para reforçar o sistema imunológico do paciente para atacar e controlar o câncer. Por outro lado, a imunoterapia passiva envolve o uso de medicamentos como anticorpos, conjugados de anticorpos-drogas citotóxicas e vacinas, que têm como alvo específico as células cancerígenas. A imunoterapia é menos tóxica em geral em comparação com outras modalidades de tratamento. Os medicamentos de imunoterapia são usados ​​para tratar tumores hematológicos e sólidos de vários tipos diferentes de câncer.

O mecanismo de ação do bevacizumabe é interessante, pois tem como alvo específico as células cancerígenas, mas muitos tipos diferentes de células cancerígenas devido à sua ação inibidora da angiogênese. Tumores de crescimento rápido precisam de suprimento sanguíneo constante. Portanto, esses tumores desenvolvem extensa vasculatura para permitir alto fluxo sanguíneo para o tumor. Privar o fluxo sanguíneo matará o tumor. Isto é conseguido pelo bevacizumab, que corta a vasculatura do tumor, bloqueando o factor de crescimento necessário para o crescimento dos vasos sanguíneos, nomeadamente o factor de crescimento endotelial vascular, de se ligar ao seu receptor nos vasos sanguíneos, ligando-se ao factor de crescimento endotelial vascular livre e tornando-o indisponível para ligação ao receptor. O bevacizumabe foi aprovado para o tratamento de câncer de pulmão, câncer renal, câncer de ovário e glioblastoma multiforme do cérebro.

Outros anticorpos têm como alvo receptores específicos para células cancerígenas ou sobre-expressos em células cancerígenas. Por exemplo, o trastuzumab é um anticorpo anti-HER2/neu que interfere na função do receptor HER2. O receptor HER-2/neu é superexpresso em células de câncer de mama e é necessário para sua proliferação e crescimento descontrolado, resultando em tumores. O anticorpo bloqueia o receptor HER-2/neu ligando-se a ele, impedindo assim a activação do receptor pelo ligando do factor de crescimento epidérmico e impedindo assim a cascata de sinalização a jusante que induz a proliferação celular.

Exemplos de imunoterapia incluem:

• Terapia com anticorpos monoclonais (imunoterapias passivas), como rituximabe (Rituxan®), alemtuzumabe (Campath®), bevacizumabe (Avastin) e trastuzumabe (Herceptin)
• Imunoterapias e adjuvantes não específicos (agentes ou células que estimulam a resposta imune), como vacina BCG, citocinas interleucina-2 (IL-2) e interferon-alfa
• Medicamentos imunomoduladores, como talidomida e lenalidomida (Revlimid®)
• Câncervacinas(imunoterapias específicas ativas). Em 2010, o FDA dos EUA aprovou a vacina Provenge® para tratamento de câncer de próstata avançado. Provenge é a primeira vacina contra o câncer aprovada para uso.

Escolha de medicamentos quimioterápicos

Os médicos consideram muitos fatores ao escolher medicamentos quimioterápicos, dependendo do tipo específico de câncer e dos medicamentos que têm um histórico de sucesso clínico no tratamento desses cânceres, se o câncer está em estágio inicial ou avançado, se o câncer é agressivo, ou seja, de crescimento rápido ou indolente, se o câncer é metastático, a saúde do paciente, a idade do paciente, quaisquer complicações de saúde que o paciente tenha, como outros distúrbios, por exemplo. diabetes, problemas cardíacos, hepáticos, renais; medicamentos com os quais o paciente está sendo tratado para qualquer condição. Conforme discutido anteriormente, geralmente é utilizada uma combinação de diferentes quimioterápicos com modos de ação distintos, de modo a destruir mais eficazmente as células cancerígenas. Os efeitos colaterais dos medicamentos, bem como as interações medicamentosas, também são levados em consideração.

A dosagem depende dos efeitos colaterais dos medicamentos quimioterápicos

Para atingir o máximo benefício com o mínimo de efeitos colaterais, um medicamento é administrado na dose mais baixa que apresenta eficácia ideal na eliminação das células cancerígenas, com o mínimo de efeitos adversos. Alguns medicamentos combinados em doses mais baixas alcançam o mesmo ou maior benefício terapêutico com menos efeitos colaterais do que doses mais altas de cada medicamento administrados individualmente.

Interações medicamentosas

Além de considerar a melhor combinação de quimioterápicos para evitar interações medicamentosas e alcançar o máximo benefício terapêutico para o paciente, se o paciente estiver em tratamento para outras doenças, sua interação com o quimioterápico deve ser considerada. Certos medicamentos podem interferir ou anular a ação do medicamento quimioterápico, enquanto outros medicamentos podem agravar os efeitos colaterais da quimioterapia ou causar efeitos adversos combinados. Esses medicamentos incluem não apenas medicamentos prescritos, mas também vitaminas e suplementos fitoterápicos ou dietéticos. Por exemplo as plaquetas são importantes na mediação da coagulação sanguínea. A aspirina e outros anticoagulantes enfraquecem as plaquetas. A quimioterapia reduz a contagem de plaquetas. Portanto, uma combinação de aspirina e quimioterapia em pacientes com câncer pode ser perigosa, pois esgotará ainda mais as plaquetas e também impedirá a coagulação do sangue. Outro exemplo: as vitaminas A, E e C são eliminadoras de radicais reativos de oxigênio e acredita-se que previnam o câncer, pois os radicais reativos de oxigênio danificam o DNA, dando origem a mutações que são cancerígenas. Por outro lado, intermediários reativos de oxigênio são gerados na célula por vários medicamentos quimioterápicos e por radiação ionizante, sendo que ambos são terapias essenciais contra o câncer. Esses radicais reativos de oxigênio causam danos celulares às membranas celulares e ao DNA, RNA, lipídios e proteínas e matam a célula. Portanto, considera-se também que a ingestão destas vitaminas durante a quimioterapia ou radioterapia pode ser prejudicial, uma vez que as vitaminas podem anular a ação anticancerígena destas terapias.

Efeitos colaterais da quimioterapia

Como os medicamentos quimioterápicos interferem no ciclo celular, eles não atacam o estágio de repouso G0. As células que passam pelos estágios restantes do ciclo celular estão se dividindo ativamente. A quimioterapia não discrimina entre células em divisão de origem normal e cancerígena. As células que se dividem rapidamente em qualquer fase G1-M do ciclo celular são inibidas ou mortas pela quimioterapia, portanto as células cancerosas são suscetíveis à quimioterapia. Na verdade, a quimioterapia não é eficaz em cancros indolentes. No entanto, outros tecidos normais que possuem células que se dividem rapidamente também são alvo da quimioterapia, resultando em “danos colaterais”. As células da medula óssea, as células sanguíneas, os folículos capilares, o sistema reprodutivo e o trato gastrointestinal estão entre as células que se dividem rapidamente e, portanto, sofrem grandes danos. Os efeitos colaterais tóxicos dos medicamentos quimioterápicos sãoneutropenia,anemiae trombocitopenia (coletivamente chamada de mielossupressão oumedula ósseasupressão),mucosite,diarréia(toxicidade GI),náuseaevômito,alopecia(perda de cabelo) e esterilidade/infertilidade (especialmente esterilidade em homens).

Uma pergunta que vem frequentemente à mente é ‘Por que o cabelo volta a crescer encaracolado após a queda devido à quimioterapia? Isso é discutido na última seção deste artigo.

Um efeito colateral grave da quimioterapia é a leucemia secundária, que tem mau prognóstico.7A leucemia secundária é observada após quimioterapia com agentes alquilantes e inibidores da topoisomerase porque esses agentes causam alterações permanentes irreversíveis no DNA que codifica o material genético, resultando em aberrações cromossômicas e mutações carcinogênicas que levam à leucemia. A leucemia secundária ocorre 5 a 7 anos após o tratamento com agentes alquilantes e 2 a 3 anos após o tratamento com inibidores da topoisomerase. Os agentes alquilantes induzem ligações cruzadas intra e intercadeias entre moléculas de DNA. Alterações dos cromossomos 5 e/ou 7 são observadas em 60% – 90% dos casos. Os inibidores da topoisomerase I e II causam translocação frequente do cromossomo 11 (11q23) t(11;19)(q23;p13).

Via de administração da quimioterapia

A via padrão de administração de quimioterapia é através do modo sistêmico, isto é, administração corporal total que inclui as vias de administração oral, intravenosa, intramuscular e subcutânea. A via de administração mais popular é a intravenosa. Os medicamentos quimioterápicos geralmente são administrados por meio de um cateter venoso central, um cateter em uma grande veia do tórax ou pescoço.

A quimioterapia pode ser administrada na região onde ocorre o tumor para prevenir efeitos colaterais no resto do corpo, de modo que o resto dos tecidos e órgãos permaneçam praticamente inalterados. Também ajuda a concentrar o medicamento quimioterápico no ambiente tumoral, proporcionando maiores concentrações locais do medicamento e melhor eficácia no controle do tumor.

As vias de administração regional de quimioterapia incluem:

• Intra-arterial – injetado em uma artéria que vai para uma determinada área do corpo.
• Intravesical – infundido na bexiga
• Intrapleural – infundido na cavidade torácica entre o pulmão e a parede torácica
• Intraperitoneal – infundido no abdômen ao redor dos intestinos e outros órgãos
• Intratecal – infundido no sistema nervoso central através do líquido espinhal
• Intralesional/intratumoral – injetado diretamente no tumor
• Tópico – aplicado na pele como creme ou loção.

Novos avanços na quimioterapia

Anticorpos monoclonais e vacinas para imunoterapia ativa e passiva do câncer já são discutidos. Hoje, uma ampla gama de anticorpos está disponível para tratar especificamente diferentes tipos de câncer. Além disso, estão sendo desenvolvidas a terapia lipossomal e a terapia exossômica, onde os medicamentos quimioterápicos são embalados dentro dessas partículas de vesícula e transportados dentro do corpo até o local do câncer com maior eficácia e menor perda do medicamento do que pela administração do medicamento puro. Também devido à sua entrega selectiva e ao ataque às células cancerígenas, os efeitos secundários são diminuídos, uma vez que o tecido normal é poupado. Por exemplo Doxil (a forma encapsulada da doxorrubicina) e DaunoXome (a forma encapsulada da daunorrubicina).

Também foram produzidos agentes protetores que protegem contra efeitos colaterais indesejáveis ​​de medicamentos quimioterápicos. Por exemplo, o dexrazoxano (Zinecard) ajuda a prevenir danos cardíacos, a amifostina (Etiol) ajuda a proteger os rins e o mesna protege a bexiga.

As células cancerosas adquirem resistência aos medicamentos quimioterápicos bombeando os medicamentos ou impedindo sua absorção celular. Foram desenvolvidos agentes para superar a resistência dos cancros contra os medicamentos quimioterápicos, com a quimioterapia para ajudar a superar a resistência aos medicamentos, inativando as bombas, para que o medicamento quimioterápico não possa ser expelido pela célula.

Impacto clínico da quimioterapia no câncer

Nos EUA, desde 1990, a incidência e a mortalidade do cancro diminuíram, com uma duplicação da taxa de declínio em 2007, metade da qual é atribuída à aplicação melhorada de métodos de tratamento do cancro mais eficazes, principalmente modalidades de quimioterapia.8

Por que o cabelo volta a crescer enrugado ou encaracolado após a quimioterapia?

As alterações na textura, cor e formato do crescimento do cabelo após a alopecia devido à quimioterapia são bem conhecidas, mas a base não é. É geralmente entendido que o dano à haste do cabelo é o responsável. Pesquisadores estudam alterações na haste capilar usando tomografia de coerência óptica na alopecia induzida por quimioterapia e pacientes em uso de tamoxifeno para tratamento de câncer de mama (Br J Dermatol. 2012 Dec;167(6):1272-8. Anormalidades na haste capilar após quimioterapia e terapia com tamoxifeno em pacientes com câncer de mama avaliados por tomografia de coerência óptica.9

Cabelos de mulheres na faixa etária de 29 a 68 anos, em uso de tamoxifeno (n = 17) ou quimioterapia (n = 17) foram analisados ​​antes e depois do tratamento. Em cada momento, 20 fios de cabelo das regiões frontal e occipital do couro cabeludo foram medidos por tomografia de coerência óptica para seção transversal e fator de forma do cabelo. A proporção entre os diâmetros máximo e mínimo do cabelo definiu o fator de forma. Após a quimioterapia, a secção transversal do cabelo diminuiu significativamente em comparação com o cabelo correspondente à terapia, enquanto a forma mudou apenas para a área occipital e não para a área frontal.

Em pacientes tratados com tamoxifeno, não foram observadas alterações na seção transversal do fator de forma após o tratamento. Os autores concluíram que alterações na estrutura do cabelo, por ex. a textura do cabelo cacheado após a quimioterapia pode resultar da redução do calibre da haste do cabelo e do aumento do formato do novo cabelo.

Referências:

1. http://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/chemtherapy.html
2. Uma História da Quimioterapia do Câncer. Vincent T. DeVita, Jr. e Edward Chu. Pesquisa do Câncer 2008; 68: (21). 1º de novembro de 2008
3. Potencial de agentes radiossensibilizantes na quimio-radioterapia do câncer. S Girdhani, SM Bhosle, SA Thulasidas, A Kumar, KP Mishra. Jornal de Pesquisa e Terapêutica do Câncer. 2005, Volume: 1, Edição: 3, Página: 129-131
4. http://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/chemotherapy/how-chemotherapy-drugs-work.html
5. http://chemwiki.ucdavis.edu/Biological_Chemistry/Drug_Activity/Anti-Cancer_Drugs_I
6. Métodos de Genes Supressores de Tumor em Biologia Molecular™ Volume 223, 2003, pp 505-522. Agentes hormonais e de diferenciação na supressão do crescimento do câncer. Mikhail V. Blagosklonny
7. Introdução à quimioterapia convencional. Karen Schweis.http://chicago.medicine.uic.edu
8. Uma História da Quimioterapia do Câncer. Vincent T. DeVita, Jr. e Edward Chu. Pesquisa do Câncer 2008; 68: (21). 1º de novembro de 2008
9. Lindner J, Hillmann K, Blume-Peytavi U, Lademann J, Lux A, Stroux A, Schneider A, Garcia Bartels N