Tudo o que você precisa saber sobre câncer de mama HER2-positivo vs. HER2-negativo

As proteínas do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) são encontradas na superfície das células da mama e estão envolvidas no crescimento celular normal. Muita proteína HER2, entretanto, pode fazer com que alguns tipos de câncer de mama cresçam e se espalhem. Os cancros da mama HER2-positivos têm níveis anormalmente elevados de receptores HER2, enquanto os cancros da mama HER2-negativos não. 

Existem algumas diferenças quando se analisam os cancros da mama HER2-positivos vs. HER2-negativos, incluindo os factores de risco do tumor, a sua biologia e a sua agressividade prevista. O status do HER2, juntamente com o status hormonal do tumor e outros fatores, ajuda a determinar o prognóstico e as opções de tratamento para o câncer de mama.

Por que o status do receptor é importante

O cancro da mama não é uma doença única e os investigadores têm agora a capacidade de dividir o cancro da mama em diferentes subtipos com base no estado do receptor dos tumores. Entre as variações entre os diferentes tipos de câncer de mama estão as proteínas encontradas na superfície celular, que estão envolvidas no crescimento do tumor. Essas proteínas estão relacionadas ao material genético das células cancerígenas.

Por exemplo, no câncer de mama com receptor de estrogênio positivo, o estrogênio se liga a receptores específicos nas células do câncer de mama, estimulando a proliferação. Da mesma forma, os receptores HER2 na superfície das células do cancro da mama são estimulados pela proteína HER2, promovendo o crescimento e a propagação do cancro da mama.

É importante notar, no entanto, quetodosas células da mama – cancerosas e não cancerosas – têm receptores HER2 em suas superfícies. A diferença é que as células de câncer de mama HER2-positivas têm 40 a 100 vezes mais receptores do que as células de câncer de mama HER2-negativas ou células de mama normais. Em casos positivos, a abundância de receptores alimenta o câncer.

Ao conhecer o status do seu receptor HER-2, seu médico pode selecionar cuidadosamente o melhor tratamento para interromper o câncer de mama. As opções que visam os receptores HER2 são infrutíferas se o seu status for negativo – mas são exatamente o que você precisa se for positivo.

Como os cânceres HER2-positivos se comportam

Os tumores HER2-positivos podem se comportar de maneira diferente de várias maneiras.

Os cancros da mama HER2-positivos representam 30% de todos os cancros da mama.

Agressividade/Grau do Tumor

Os tumores de mama recebem um grau de tumor no momento do diagnóstico com base na aparência das células ao microscópio. Este número descreve a agressividade de um tumor, sendo 1 o menos agressivo e 3 o mais agressivo.

Os tumores HER2-positivos têm maior probabilidade de ter um tumor de grau 3.

Espalhe para os gânglios linfáticos

Como os tumores HER2-positivos tendem a atingir um grau tumoral mais elevado, eles também tendem a crescer mais rapidamente do que os tumores de grau inferior.Os cânceres de mama HER2-positivos têm maior probabilidade de se espalhar para os gânglios linfáticos. Como tal, o estágio no momento do diagnóstico também pode ser maior do que o dos tumores HER2-negativos, o que pode afetar a sobrevivência.

Risco de recorrência: precoce e tardio

A pesquisa mostrou que os cânceres de mama iniciais HER2-positivos (estágio I e estágio II) têm duas a cinco vezes mais probabilidade de recorrência do que os tumores HER2-negativos. Mesmo tumores HER2-positivos muito pequenos (menos de 1 centímetro ou meia polegada de diâmetro) com linfonodos negativos têm um risco muito maior de recorrência em relação aos tumores HER2-negativos. O tratamento com Herceptin (trastuzumab) pode reduzir este risco para metade.

O padrão de recorrência do câncer de mama também pode ser diferente. Tumores pequenos também têm maior probabilidade de apresentar recorrência metastática (em contraste com a recorrência local ou regional) se forem positivos para HER2.

Apesar do fato de que os tumores HER2-positivos e os receptores de estrogênio negativos são mais propensos a recorrer precocemente do que os cânceres positivos para os receptores de estrogênio e os HER2-negativos, as recorrências tardias (por exemplo, 10 anos depois ou ainda mais adiante) são muito menos comuns.

Com cânceres de mama positivos para receptores de estrogênio, é mais provável que o câncer reapareça após cinco anos do que nos primeiros cinco anos; o risco de recorrência permanece estável a cada ano durante pelo menos 20 anos após o diagnóstico. Em contraste, aqueles que têm tumores HER2-positivos e atingem a marca dos cinco anos têm muito mais probabilidade de ficarem “limpos” e permanecerem livres de recorrências.

Metástase

Se os tumores HER2-positivos têm maior probabilidade de metastatizar do que os tumores negativos depende dos locais das metástases do câncer de mama. Acredita-se que o risco de metástases em geral, especialmente metástases cerebrais, esteja aumentado, mas muitos dos estudos sobre isso foram realizados antes do uso generalizado de Herceptin.

Estudos realizados após a introdução do Herceptin e de outras terapias direcionadas ao HER2 descobriram que os cânceres de mama positivos para HER2 continuam a ter uma incidência relativamente alta de metástases cerebrais.Tumores HER2-positivos tendem a se espalhar precocemente no curso da doença para os gânglios linfáticos axilares, os pulmões, o fígado, a medula óssea, os ovários e as glândulas supra-renais.

A probabilidade de metástases com tumores HER2-positivos pode ser diferente dependendo se o tumor também é positivo para receptor de estrogênio ou não. O risco de metástases cerebrais, hepáticas, ósseas e pulmonares em tumores HER2-positivos também é afetado pelo fato de o tumor ser positivo ou negativo para o receptor de estrogênio.

O risco de metástases também pode depender de fatores associados. Por exemplo, o risco de metástases hepáticas de câncer de mama é maior com tumores HER2-positivos se as pessoas também fumarem.

Quem está em risco?

Todas as mulheres possuem genes HER2 que codificam as proteínas HER2, que estão envolvidas no crescimento das células mamárias. Quando muitas cópias do gene HER2 estão presentes – devido a danos ao material genético da célula ou mutações – a superprodução de HER2 resulta.

Algumas pessoas têm maior probabilidade do que outras de ter câncer de mama HER2 positivo. Dois estudos, o estudo LACE e o estudo PATHWAYS, analisaram as características de pessoas com maior probabilidade de serem HER2 positivas ou HER2 negativas. O que eles descobriram foi que: 

• Mulheres que têm tumores com superexpressão de HER2 e que são negativos para receptores de estrogênio têm maior probabilidade de serem mais jovens, têm menos probabilidade de ter usado terapia de reposição hormonal e são mais propensas a serem asiáticas ou hispânicas.
• Os tumores HER2-positivos não parecem estar associados à ingestão de álcool ou tabagismo. E, diferentemente dos tumores positivos para receptores de estrogênio, a atividade física não parece ter efeito protetor contra a doença.
• Homens com câncer de mama têm menor probabilidade do que mulheres de ter tumores HER2-positivos.
• O carcinoma ductal in situ (CDIS), ou tumores em estágio 0, têm maior probabilidade de ser HER2-positivo do que os cânceres de mama invasivos, que alguns pesquisadores acreditam estar relacionado ao processo de desenvolvimento do tumor.
• Alguns tipos de cancro da mama podem ter menos probabilidade de serem HER2-positivos. Por exemplo, é incomum que o câncer de mama mucinoso (coloidal), o carcinoma medular ou o carcinoma tubular da mama sejam HER2-positivos.
• O status do HER2 pode variar de acordo com os fatores de risco genéticos para câncer de mama. Por exemplo, os cancros da mama associados ao BRCA1 têm menos probabilidade de serem positivos para HER2.

Determinando seu status HER2

Uma biópsia de mama é usada para determinar o status de HER2. A biópsia pode ser enviada para exames laboratoriais com exame imunohistoquímico. O teste de hibridização fluorescente in situ procura o gene HER2 em células de câncer de mama.

Os resultados de umimuno-histoquímicateste mostram diferentes níveis de positividade para HER2. Por exemplo, um tumor pode ser relatado como 0, 1+, 2+ ou 3+. Tumores com um número maior podem ser referidos como tendo umsuperexpressão de HER2.

De acordo com a American Cancer Society, os resultados dos testes imunohistoquímicos devem ser considerados da seguinte forma:

Com isso em mente, você também pode fazer testes para detectar receptores de progesterona e estrogênio. Os cânceres de mama triplo-negativos são negativos para HER2, estrogênio e progesterona, enquanto os cânceres de mama triplo-positivos são positivos para todos os três.

O impacto de ser HER2 positivo na sobrevivência ao cancro da mama é, obviamente, uma grande preocupação. Infelizmente, as estatísticas podem ser enganosas sem considerar outros aspectos do seu diagnóstico, incluindo o estágio do câncer no momento do diagnóstico e se o tumor também é positivo para receptores de estrogênio e/ou progesterona.

Diagnóstico incorreto

Também é importante mencionar a heterogeneidade dos tumores; isto é, uma parte de um tumor de mama pode ser HER2 positiva, enquanto outra seção é HER2 negativa. Os resultados que você receberá dependerão de qual seção do tumor foi coletada em uma biópsia.

Um diagnóstico incorreto em que um tumor HER2 positivo é diagnosticado como negativo pode resultar na não oferta de terapia ideal (HER2 direcionado). É claro que ser diagnosticado erroneamente como HER2 positivo se o seu tumor for HER2 negativo pode resultar no uso de medicamentos direcionados a HER2, que também podem ser ineficazes para você. (Observe, entretanto, que alguns tumores HER2-negativos responderam ao Herceptin, que é o tratamento usado para tumores HER2-positivos.)

Mudanças de status

Também é importante saber que o status HER2 pode mudar. Um tumor que é inicialmente HER2 positivo pode se tornar HER2 negativo se ocorrer recorrência ou se espalhar. Da mesma forma, um tumor que é inicialmente negativo para HER2 pode tornar-se positivo para HER2 se ocorrer recorrência. O status de HER2 deve sempre ser testado novamente após uma recorrência.

Opções de tratamento

As opções de tratamento são significativamente diferentes para cânceres de mama HER2-positivos e HER2-negativos, tanto para cânceres em estágio inicial quanto metastáticos (estágio IV).

Pessoas com tumores HER2-positivos têm menos probabilidade de responder à quimioterapia para câncer de mama do que aquelas que são negativas.

Tumores em estágio inicial

Antes do desenvolvimento de terapias direcionadas para o câncer de mama HER2 positivo, como o Herceptin, a resposta ao tratamento para pessoas com câncer de mama HER2 positivo não era tão boa para aquelas com doença HER2 negativa.

A terapia direcionada para o câncer de mama HER2-positivo mudou o prognóstico e agora os resultados do tratamento são essencialmente os mesmos dos tumores HER2-negativos (embora os tumores HER2-positivos tendam a ser maiores).Esses medicamentos mudaram o prognóstico do câncer de mama HER2-positivo em estágio I para III, de ruim para bom.

Herceptin reduz o risco de recorrência e melhora as taxas de sobrevivência em 10 anos para aqueles com doença em estágio I a III.Existe, no entanto, um risco maior de recidiva e metástase com um status HER2 positivo, e as taxas de sobrevivência são um pouco mais baixas do que para tumores HER2-negativos, mas positivos para receptores de estrogênio.

O HER2 negativo precisa de quimioterapia?
A quimioterapia é uma opção de tratamento para câncer de mama HER2 positivo e HER2 negativo, mas nem todas as pessoas com câncer de mama HER2 negativo necessitam de quimioterapia.

Cânceres metastáticos HER2-positivos

Em 2022, o FDA expandiu o uso de Enhertu (trastuzumab-deruxtecan) para tratar câncer de mama HER2 positivo e câncer de mama HER2 baixo. Se você foi tratado com terapia medicamentosa direcionada ao HER2 e a doença reaparece seis meses após o término do tratamento, ou se o tumor não pode ser removido por cirurgia ou se espalhou para outras partes do corpo, Enhertu pode ser usado.

Existem também diferenças nos melhores tratamentos para cânceres HER2-negativos e nos tratamentos para tumores metastáticos HER2-positivos. Tal como acontece com os tumores em estágio inicial, as terapias direcionadas ao HER2 geralmente melhoram a sobrevida, enquanto as terapias antiestrogênicas são frequentemente ineficazes. Esses tumores também podem responder de maneira diferente a tratamentos que vão desde quimioterapia até medicamentos imunoterápicos.