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As reações adversas que afetam o fígado foram estabelecidas por reuniões de consenso e incluem, pelo menos, uma das seguintes alterações nas análises bioquímicas hepáticas:
- Aumento da alanina aminotransferase superior a duas vezes o limite superior do normal.
- Aumento da concentração sérica de bilirrubina direta em mais de duas vezes o limite superior do normal.
- Aumento da aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina e concentração total de bilirrubina, desde que uma delas ultrapasse em mais de duas vezes o limite superior da normalidade.
Quais medicamentos podem causar elevação das enzimas hepáticas?
A seguir está uma breve descrição das evidências existentes sobre o desenvolvimento de hepatotoxicidade com grupos farmacológicos comumente utilizados:
Antiinflamatórios não esteróides
AINEs, grupo farmacológico mais prescrito na prática clínica diária, tem sido associado à indução de hepatotoxicidade com incidência aproximada de 1 a 10 por 100.000 exposições por ano. Embora tenham sido descritas reações hepatotóxicas tanto com AINEs clássicos quanto com inibidores seletivos modernos da ciclooxigenase-2, o maior número de incidentes relatados corresponde ao diclofenaco e ao sulindaco.
Paracetamol
O paracetamol é um analgésico amplamente utilizado com capacidade de produzir toxicidade hepática intrínseca ou dose-dependente. A intoxicação por paracetamol é a causa de 39% dos casos deinsuficiência hepáticanos Estados Unidos.
Medicamentos Antimicrobianos
Os antibióticos, como grupo, apresentam uma incidência estimada de hepatotoxicidade de 1 a 10 por 100.000 prescrições.
Antibióticos Betalactâmicos
As penicilinas semissintéticas ampicilina e amoxicilina raramente foram associadas ao desenvolvimento de lesões hepatocelulares leves; entretanto, esse risco aumenta para 1,7 caso a cada 10.000 prescrições com a combinação de amoxicilina e ácido clavulânico, e aumenta até 1 caso a cada 1.000 exposições em pacientes idosos com exposição repetida ao medicamento. Oxibenzilinas ou penicilinas resistentes a beta-lactamases, oxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina têm sido associadas ao aparecimento de hepatite colestática. Foram descritos casos isolados de hepatotoxicidade com lesões mistas secundárias a penicilinas de amplo espectro, ticarcilina e piperacilina; o produzido pela carbenicilina é mais comum.
As reações hepáticas adversas secundárias às cefalosporinas são raras, geralmente autolimitadas e mistas ou colestáticas.
Sulfonamidas
O cotrimoxazol é o antibiótico mais frequentemente relacionado ao aparecimento de hepatotoxicidade. Este medicamento pode causar desde elevações transitórias das transaminases até hepatite colestática aguda.
Macrolídeos
A eritromicina pode produzir hepatite colestática aguda e, menos frequentemente, colestase prolongada e insuficiência hepática fulminante.
Tetraciclinas
As tetraciclinas podem causar esteatose microvesicular aguda cujos fatores de risco são dose superior a 2 g por dia, administração parenteral, gravidez, existência de doença renal basal e sexo feminino. Foram relatados casos de hepatite autoimune crônica secundária à minociclina e ductopenia com colestase prolongada devido à doxiciclina.
Quinolonas
Fluoroquinolonas de segunda geração (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina e pefloxacina) podem produzir elevações discretas de transaminases em 2 a 3% dos pacientes, mas poucos casos de hepatotoxicidade clinicamente significativa foram relatados.
Medicamentos Antituberculares
O medicamento antituberculoso com maior potencial hepatotóxico é a isoniazida, seguida pela pirazinamida e pela rifampicina.
Medicamentos Antidiabéticos
Dentro do grupo dos antidiabéticos orais, a acarbose, as sulfonilureias, a metformina e a última geração, as tiazolidinedionas, têm sido implicadas em casos de hepatotoxicidade.
Medicamentos para hipolipemiantes
A dislipidemia e as suas consequências cardiovasculares são muito frequentes na sociedade atual. Foram descritos casos de hepatotoxicidade com inibidores da CoA redutase (estatinas), com niacina e mais raramente com fibratos.
Drogas Cardiovasculares
Os medicamentos anti-hipertensivos e antiarrítmicos que requerem monitoramento das enzimas hepáticas quanto ao risco de causar hepatotoxicidade são o labetalol e a metildopa.
Drogas Psicotrópicas
Antipsicóticos clássicos, clorpromazina, haloperidol, proclorperazina e sulpirida podem causar lesão hepática colestática através de um mecanismo idiossincrático.
Drogas Antiepilépticas
A fenitoína produz principalmente lesões citotóxicas com aumento significativo das transaminases, envolvimento multissistêmico e mau prognóstico (mortalidade de 30%). O ácido valpróico causa frequentemente uma elevação das enzimas hepáticas nos primeiros 2 meses de tratamento, não necessariamente acompanhada de lesão hepática. O felbamato -medicamento indicado em epilepsias refratárias- tem sido associado a casos deinsuficiência hepática aguda.
Conclusão
A hepatotoxicidade representa um grande problema de saúde nas últimas décadas, uma vez que é uma das principais causas de morte secundária a medicamentos e é a principal causa de retirada, suspensão de comercialização e restrição de indicações de produtos farmacológicos neste mercado na Europa e nos Estados Unidos.
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