Pseudoprogressão com tratamento do câncer

Pseudoprogressãodescreve quando o câncer parece piorar quando na verdade está melhorando. Isso pode levar alguns indivíduos a interromper precocemente o tratamento do câncer. Com exceção de um tipo de cancro cerebral, só com a introdução de medicamentos imunoterápicos – como os inibidores de checkpoint – é que se tornou relativamente comum observar um aumento no tamanho de um tumor ou no número de metástases em exames de imagem, o que não foi devido ao crescimento ou propagação do cancro.

Este artigo oferece uma visão geral da pseudoprogressão relacionada à imunoterapia. Também aborda como essa condição é diagnosticada e tratada e como enfrentá-la.

Pseudoprogressão vs. Progressão Verdadeira
Com pseudoprogressão, tumores ou crescimentos anormais, aumente de tamanho apenas para diminuir de tamanho ou quantidade total com a continuação do tratamento. Com a verdadeira progressão, o tratamento resulta em tumores que continuam a crescer conforme esperado, como se nenhum tratamento tivesse sido administrado.

Visão geral

A introdução de medicamentos imunoterápicos mudou o jogo no tratamento do câncer, mas trouxe conceitos não vistos em opções de tratamento anteriores.

Além da pseudoprogressão, alguns deles incluem:

• Respostas duráveis: Uma “resposta durável” é um termo que se refere a uma resposta ao tratamento que é duradoura. Com os inibidores de checkpoint, ao contrário de outros tratamentos contra o câncer, eles podem continuar a funcionar mesmo após a interrupção da medicação.
• Hiperprogressão: Numa pequena percentagem de pessoas, a administração de inibidores de checkpoint resultou no crescimento muito rápido dos seus cancros – mais rápido do que seria esperado se o cancro tivesse progredido ao seu próprio ritmo.

Infelizmente, embora existam testes que possam ajudar a prever quem responderá melhor a esses medicamentos, não existem formas objetivas de prever quem pode desenvolver hiperprogressão ou pseudoprogressão.

Definições de pseudoprogressão

Não existe uma definição universalmente aceita de pseudoprogressão.

• Num estudo de 2019 que analisou pessoas com cancro do pulmão de células não pequenas, a pseudoprogressão foi diagnosticada se os indivíduos respondessem ao tratamento no prazo de três meses e se os seus tumores diminuíssem de tamanho em 30% a partir do momento da progressão.
• Num estudo de 2018 em pessoas com melanoma metastático ou cancro de pele, a pseudoprogressão foi definida como um aumento na carga tumoral em exames de imagem de 25% ou mais na semana 12. Este aumento não foi confirmado como doença progressiva em estudos de imagem posteriores.

Carga tumoral
A carga tumoral, ou carga, refere-se à quantidade de células cancerígenas no corpo ou ao tamanho do tumor.

Mecanismo de Pseudoprogressão

A pseudoprogressão pode ocorrer devido a mais de um mecanismo:

Infiltração Imune

Acredita-se que a pseudoprogressão seja devida às células imunológicas que se infiltram e circundam um tumor em resposta a medicamentos imunoterápicos. Embora o tumor possa parecer aumentar de tamanho nos exames de imagem, o aumento aparente pode ocorrer porque os exames de imagem estão vendo tanto o tumorecélulas imunológicas circundantes. Em amostras de biópsia colhidas durante a pseudoprogressão, o tamanho real do tumor pode ter diminuído significativamente.

Quando novas metástases são observadas em imagens com pseudoprogressão, pensa-se que pequenas metástases (micrometástases) já estavam presentes antes do início da imunoterapia, mas devido às células imunológicas circundantes, agora são grandes o suficiente para serem vistas em estudos de imagem.

Resposta Atrasada

Os inibidores de checkpoint funcionam essencialmente freando o sistema imunológico do próprio corpo. No entanto, mesmo quando as células imunológicas reconhecem as células cancerígenas, ainda pode levar algum tempo até que sejam capazes de destruí-las. Durante este período, um tumor pode continuar a crescer (resposta retardada) antes de responder ao medicamento.

Ao contrário dos inibidores de checkpoint, tratamentos como quimioterapia e radiação causam a morte das células cancerígenas quase imediatamente com o tratamento, e uma resposta pode ser observada rapidamente.

Inibidores de Checkpoint e Pseudoprogressão

A pseudoprogressão relacionada à imunoterapia foi observada pela primeira vez em pessoas com melanoma metastático tratadas com o inibidor de checkpoint Yervoy (ipilimumab). Desde então, o fenômeno também foi observado com outras drogas desta categoria.

Existem três subcategorias de inibidores de checkpoint que são atualmente aprovadas pela FDA para o tratamento do câncer.

Inibidores PD-1:

• Keytruda (pembrolizumabe)
• Opdivo (nivolumabe)
• Libtayo (cemiplimabe)

Inibidores PD-L1:

• Tecentriq (atezolizumabe)
• Imfinzi (durvalumab)
• Bavencio (avelumabe)

Inibidor CTLA-4:

• Yervoy (ipilimumabe)

O que é pseudoprogressão no câncer cerebral?

A pseudoprogressão tem sido observada há algum tempo no glioblastoma, um tipo de câncer no cérebro, e ainda mais nas novas opções de tratamento. Pessoas com glioblastoma tratadas com a combinação do medicamento quimioterápico Temodor (temozolomida) e radiação apresentam alta incidência de pseudoprogressão.

Terapias direcionadas e pseudoprogressão

Um aumento no tamanho dos tumores seguido de estabilização também foi observado com medicamentos terapêuticos direcionados conhecidos como inibidores da tirosina quinase. Na verdade, esta é a razão pela qual estes medicamentos são por vezes continuados mesmo que o cancro pareça progredir nos estudos de imagem.

Ao contrário das quimioterapias que acabam matando células cancerígenas e células normais, as terapias direcionadas são projetadas para atingir uma proteína específica da célula cancerosa. Isso leva à destruição das células ruins de uma forma mais direcionada. A imunoterapia atua de forma mais direcionada, além de liberar as células de defesa do próprio corpo para combater o câncer.

Cânceres para os quais a pseudoprogressão foi documentada

A pseudoprogressão foi observada em vários tipos de câncer diferentes tratados com inibidores de checkpoint, incluindo:

• Melanoma
• Câncer de pulmão de células não pequenas
• Linfoma de Hodgkin, um câncer do sangue que começa nos gânglios linfáticos
• Carcinoma urotelial ou câncer de bexiga
• Carcinoma de células renais ou câncer renal

Quão comum é a pseudoprogressão?

A incidência de pseudoprogressão é um tanto difícil de definir, pois não existe uma definição universalmente aceita. A incidência também parece variar entre os diferentes tipos de câncer. Tanto a ocorrência de pseudoprogressão quanto a compreensão do fenômeno provavelmente aumentarão à medida que essas drogas se tornarem mais comumente utilizadas.

Melanoma

A incidência de pseudoprogressão na imunoterapia parece ser maior para o melanoma, com taxas variando de 4% a 10% dependendo do estudo.

Câncer de Pulmão

Um grande estudo de 2019 publicado noJornal de Oncologia Torácicaanalisaram as respostas ao Opdivo (nivolumabe) em pessoas tratadas de câncer de pulmão de células não pequenas avançado. No estudo, 20% das pessoas responderam ao medicamento e 53% apresentaram progressão. A taxa de pseudoprogressão foi de 3% e foi observada com mais frequência no início (1 mês), com resposta observada em 3 meses.

Um estudo diferente de 2018 publicado emOncologia JAMAencontraram uma incidência de 4,7%.

Outros cânceres

A pseudoprogressão também foi observada de forma incomum no câncer de rim e no câncer de bexiga. Desde que o primeiro medicamento de imunoterapia foi aprovado para o cancro da mama em 2019, ainda não se saberá durante algum tempo qual é a verdadeira incidência nestes outros cancros.

Quanto tempo dura a pseudoprogressão?

A pseudoprogressão é mais comum nas primeiras semanas após o início do tratamento imunoterápico, mas tem sido observada até 12 semanas após o início do tratamento.O tempo médio de resposta nos exames de imagem (quando o tumor começa a diminuir de tamanho nos exames) é de seis meses.

Diagnóstico

Antes de iniciar a imunoterapia, é difícil saber se pode ocorrer pseudoprogressão. Geralmente, só quando um aumento no tamanho do tumor é observado em um exame é que se pode suspeitar do diagnóstico de pseudoprogressão.

Nesse momento, é importante tentar distinguir a pseudoprogressão da verdadeira progressão do tumor. No entanto, este processo ainda é desafiador, apesar do desenvolvimento de critérios específicos.

Testes de imagem

Pensa-se que a tomografia por emissão de pósitrons (PET), que examina os tecidos em nível celular, pode ajudar a distinguir a pseudoprogressão da verdadeira progressão. Infelizmente, a infiltração de células imunológicas dentro e ao redor de um tumor pode levar ao aumento da atividade metabólica, o que indica câncer. Isso significa que os resultados do PET scan podem imitar a verdadeira progressão de um tumor.

Em alguns casos, alterações nos exames de imagem podem indicar que uma verdadeira progressão é mais provável. Novas metástases em órgãos onde as metástases não estavam presentes anteriormente aumentam a chance de que seja uma verdadeira progressão. Dito isso, o aparecimento de pequenas metástases pode ser devido ao acúmulo de células imunológicas em torno de um local de metástase que existia antes do início do tratamento, mas não eram grandes o suficiente para serem vistas em exames de imagem.

Resultados de biópsia de tecido

Uma biópsia, ou amostra de tecido, de um tumor colhida durante a pseudoprogressão pode mostrar infiltração de linfócitos, ou pequenos glóbulos brancos, no tumor. Dito isto, as biópsias são invasivas e às vezes muito difíceis de realizar dependendo da localização do tumor.

Sintomas de pseudoprogressão

Se uma pessoa faz exames de imagem que mostram um aumento no tamanho de um tumor, mas está estável ou melhorando, é mais provável que seja uma pseudoprogressão. Por outro lado, se um tumor estiver aumentando e uma pessoa apresentar piora dos sintomas, novos sintomas ou um declínio geral na saúde, é mais provável que seja uma verdadeira progressão.

Confirmação de pseudoprogressão

Se houver suspeita de pseudoprogressão, geralmente são realizados exames de acompanhamento, mas não há diretrizes gerais sobre a frequência desses exames. Alguns médicos recomendam um exame em quatro ou oito semanas. No entanto, pode demorar mais de oito semanas até que se saiba se um aumento na carga tumoral é devido à pseudoprogressão ou à verdadeira progressão.

DNA tumoral circulante (ctDNA)

O DNA tumoral circulante detectado em amostras de sangue (amostras de biópsia líquida) pode ser útil para distinguir a pseudoprogressão da verdadeira progressão em alguns tipos de câncer.

Um estudo descobriu que a medição do ctDNA poderia distinguir com segurança a pseudoprogressão da verdadeira progressão em pessoas com melanoma metastático que foram tratadas com inibidores de checkpoint.

Com a pseudoprogressão, seria esperado que a quantidade de DNA tumoral circulante (pedaços de DNA do tumor na corrente sanguínea) diminuísse, enquanto seria esperado que aumentasse na progressão verdadeira. O estudo descobriu que muito poucas pessoas que tiveram progressão verdadeira tinham um perfil de ctDNA favorável, enquanto as pessoas que tiveram pseudoprogressão tinham um perfil de ctDNA favorável.

A medição do ctDNA só era aplicável para aqueles que apresentavam mutações tumorais que pudessem ser identificadas.

Diagnóstico Diferencial

Se a progressão for observada em estudos de imagem, é importante tentar distinguir se é devido a uma progressão verdadeira, hiperprogressão, efeito colateral do medicamento imunoterápico ou pseudoprogressão.

O diagnóstico diferencial de pseudoprogressão inclui:

• Progressão verdadeira: Uma progressão verdadeira significa que um tumor continua a crescer apesar do uso de imunoterapia, com crescimento semelhante ao que seria esperado se nenhum tratamento fosse administrado.
• Hiperprogressão: Num pequeno número de pessoas que recebem inibidores de checkpoint, um tumor pode crescermais rápidodo que o esperado se nenhum tratamento fosse administrado. A hiperprogressão não tem uma definição universal, mas as medidas que têm sido utilizadas em estudos incluem um tempo até à falha do tratamento inferior a dois meses, um aumento de pelo menos 50% na carga tumoral em comparação com antes do tratamento, ou um aumento de mais de duas vezes no ritmo ou taxa de progressão.
• Doença Pulmonar Intersticial: A imunoterapia às vezes pode causar doença pulmonar intersticial ou inflamação do tecido pulmonar. Os resultados podem ser difíceis de distinguir inicialmente de um tumor pulmonar que está crescendo.

Tomando uma decisão

Não existem diretrizes específicas sobre como abordar uma possível pseudoprogressão. Em vez disso, as alterações nos exames de imagem, nos sintomas clínicos e em outros achados precisam ser ponderadas para cada pessoa.

Embora a falta de uma resposta imediata ao tratamento possa levar à conclusão de que um tratamento foi ineficaz, é importante que os medicamentos de imunoterapia não interrompam um tratamento que possa revelar-se eficaz.

Gestão e Tratamento

O manejo de um tumor ou metástases que parecem estar aumentando de tamanho em estudos de imagem depende de um julgamento clínico cuidadoso e precisa ser individualizado para cada pessoa.

Se houver suspeita de pseudoprogressão, mas o indivíduo estiver estável, a imunoterapia geralmente é continuada, mas com exames de imagem de acompanhamento cuidadosos. Não existe um protocolo definido, mas muitos médicos farão exames em quatro a oito semanas. Dito isto, em alguns casos, a resposta ao tratamento não foi observada durante 12 semanas com pseudoprogressão.

Prognóstico

A pseudoprogressão pode ser vista como uma coisa boa. Pessoas que apresentam pseudoprogressão tendem a se sair melhor do que aquelas que apresentam progressão verdadeira. No geral, as pessoas que apresentam pseudoprogressão tendem a ter resultados semelhantes àqueles que não apresentam pseudoprogressão.

Um estudo de 2016 analisando pessoas com diferentes tipos de câncer avançados, incluindo melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de mama tratados com inibidores de checkpoint, descobriu que a pseudoprogressão era relativamente incomum. No entanto, indicou uma grande probabilidade de as pessoas sobreviverem mais de um ano.

Enfrentando

Embora os tratamentos para cancros avançados tenham melhorado muito, também trouxeram consigo a ansiedade da espera. Muitas vezes, os testes iniciais para esses tipos de câncer podem demorar duas a quatro semanas para retornar resultados.

Esse tempo de espera, embora longo, é importante para o tratamento adequado da doença. Por exemplo, as pessoas com cancro do pulmão de células não pequenas que apresentam mutações genéticas nos seus tumores são geralmente mais bem servidas com terapias direcionadas e a imunoterapia pode causar mais danos do que benefícios.

De uma forma diferente, esperar para ver se um aumento no tamanho de um tumor num exame é uma pseudoprogressão ou não pode ser doloroso, pois as pessoas questionam-se se o tratamento que estão a receber está a fazer alguma coisa. Já familiarizado com a ansiedade relacionada à espera pelos resultados do exame (ansiedade), isso pode ser desafiador.

Não existe uma solução simples para a ansiedade, mas pode ser útil:

• Conecte-se com outras pessoas, especialmente aquelas que enfrentaram um jogo de espera semelhante
• Considere ingressar em um grupo de apoio em sua comunidade
• Considere ingressar em uma comunidade on-line de apoio ao câncer que permite que você entre em contato com outras pessoas que enfrentam uma jornada muito semelhante, 24 horas por dia, 7 dias por semana.

Para amigos e familiares, a ansiedade também pode ser intensa, e você pode tentar educar seus entes queridos sobre por que esperar é importante.