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Os medicamentos agonistas dos receptores GLP-1 não estão apenas a abalar o mundo da medicina da obesidade e da diabetes: um crescente conjunto de investigação sugere que estes medicamentos também podem ajudar a prevenir e possivelmente a tratar a doença de Alzheimer.
Estudos em animais demonstraram que os medicamentos GLP-1 podem retardar o aparecimento da doença de Alzheimer e até melhorar a memória e a aprendizagem. Grandes estudos observacionais também sugerem que as pessoas que tomam semaglutida, um GLP-1 mais recente usado em medicamentos como Ozempic e Wegovy, apresentam menor risco de demência.
Se essas associações forem confirmadas em grandes ensaios clínicos, os medicamentos GLP-1 poderão ser uma adição significativa a um pequeno grupo de medicamentos para a doença de Alzheimer.
Os neurocientistas geralmente concordam que o acúmulo de proteínas amiloides e tau no cérebro causa toxicidade que pode levar ao mal de Alzheimer. Leqembi (lecanemab) e Kisunla (donanemab) – dois novos medicamentos aprovados pela FDA – podem eliminar algumas placas amilóides do cérebro e retardar a progressão da doença de Alzheimer em pessoas com comprometimento cognitivo ligeiro.
No entanto, os pacientes que tomam esses medicamentos tendem a observar apenas reduções modestas na perda cognitiva.
“Ficou muito óbvio desde o início que focar em um processo patológico não seria suficiente”, disse Paul Edison, MBBS, PhD, professor de neurociência no Imperial College London, à Saude Teu.
“Poderíamos ter vários medicamentos – um para amiloide, um para tau, um para inflamação, um para resistência à insulina e vários outros processos patológicos que podem ser encontrados na doença de Alzheimer. A outra maneira é ter um único medicamento, que pode ter múltiplos efeitos. É aí que entram os [GLP-1s]”, acrescentou Edison.
No ano passado, a equipe de Edison compartilhou dados do primeiro ensaio clínico mostrando que um medicamento GLP-1 pode retardar a progressão da doença de Alzheimer. As pessoas que tomaram liraglutida, um medicamento GLP-1 mais antigo, observaram quase 50% menos encolhimento em partes do cérebro que são vitais para a memória, aprendizagem, linguagem e tomada de decisões ao longo de um ano.
Além disso, o declínio cognitivo foi 18% mais lento no grupo da liraglutida do que no grupo do placebo, em média. Edison disse que foi surpreendente que sua equipe tenha encontrado uma diferença estatisticamente significativa na cognição em um estudo tão pequeno. Normalmente é necessário um teste com milhares de pessoas para estabelecer tal resultado.
Esse estudo está a caminho. Este ano, a Novo Nordisk planeia divulgar os resultados de um ensaio clínico de fase 3 para verificar se a semaglutida pode retardar o comprometimento cognitivo e outros sinais de progressão da doença de Alzheimer, mesmo em pessoas sem obesidade. Se os resultados desse ensaio forem positivos, a semaglutida poderá em breve ser usada de forma mais ampla para tratar a doença.
Enfrentando o risco de doença subjacente
O envelhecimento, a genética e outros fatores de risco para a doença de Alzheimer tendem a ser corrigidos. Mas existem outros fatores que estão de certa forma sob o controle de uma pessoa. A obesidade e o diabetes tipo 2 estão no topo da lista de fatores de risco modificáveis, juntamente com escolhas de estilo de vida como fumar e beber em excesso.
Parte da razão pela qual os GLP-1 são promissores no tratamento da doença de Alzheimer pode ser porque são muito bons no tratamento da obesidade e da diabetes e no apoio à saúde cardíaca.
“Sabemos há muito tempo que as pessoas que têm um índice de massa corporal mais baixo têm probabilidade de ter pressão arterial mais baixa, o que provavelmente ajuda a reduzir o colesterol, e essas coisas demonstraram ser fatores importantes no risco de demência”, disse Andrew Budson, MD, chefe de neurologia cognitiva e comportamental do Veterans Affairs Boston Healthcare System, à Saude Teu.
Pessoas com índice de massa corporal mais elevado correm maior risco de acidente vascular cerebral. Mas nem todos os derrames são grandes. Quando alguém vive com pressão alta e colesterol alto durante anos, pode sofrer muitos mini-derrames que danificam pequenos vasos sanguíneos no cérebro. As cicatrizes resultantes e o bloqueio dos vasos sanguíneos podem retardar o fluxo normal de sangue para o cérebro, danificando as células cerebrais e causando demência.
Budson explica que duas pessoas podem ter placas amilóides e emaranhados de tau no cérebro: uma pessoa pode viver sem nunca desenvolver sintomas graves, enquanto a outra pode ter uma série de mini-derrames que causam danos cerebrais suficientes para justificar um diagnóstico de Alzheimer.
Os hormônios intestinais podem afetar seu cérebro?
GLP-1 é um hormônio intestinal que ajuda a controlar a secreção de insulina e como os açúcares são processados no corpo. Alguns cientistas teorizam que tomar um medicamento GLP-1 pode melhorar a resistência à insulina não apenas no corpo, mas também no cérebro. A resistência à insulina pode dificultar o processamento eficaz de açúcares em energia pelos neurônios, aumentando o risco de as células cerebrais morrerem prematuramente. Alguns dizem que a ligação é tão forte que a doença de Alzheimer pode ser chamada de “diabetes tipo 3” ou “diabetes do cérebro”.
No entanto, esta teoria é controversa e a diabetes tipo 3 não é um termo reconhecido pela American Diabetes Association. Budson disse que “não há dúvida” de que grandes picos de açúcar são ruins para o cérebro, mas ele não está convencido de que a resistência à insulina seja uma das principais causas da doença de Alzheimer.
No estudo do liraglutido, o objetivo principal foi observar qualquer diferença na velocidade com que os cérebros dos participantes processavam açúcares, utilizando um exame FDG-PET – uma ferramenta frequentemente utilizada para diagnosticar a doença de Alzheimer.
Embora tenham observado melhora nos desfechos secundários – cognição e volume cerebral – não houve diferença significativa na taxa de metabolismo da glicose nos grupos de tratamento e placebo. Isso pode significar que o liraglutido ajuda a retardar a progressão do Alzheimer por outras razões que não o seu efeito na resistência à insulina.
“Independentemente da resistência à insulina, [liraglutida] provavelmente tem influência na tau, na neuroinflamação, na função sináptica e outras coisas, e isso pode ou não ser mediado pela resistência à insulina”, disse Edison. “Essa pode ser a Saude Teu a razão pela qual não observamos a mudança no metabolismo da glicose.”
Ensaios em andamento sobre GLP-1 para Alzheimer em estágio inicial
Dois ensaios clínicos globais de fase 3, chamados Evoke e Evoke+, estão a testar se um medicamento GLP-1 pode retardar a progressão da doença em pessoas com doença de Alzheimer em fase inicial. Serão os maiores e mais significativos ensaios de medicamentos GLP-1 em pacientes com Alzheimer até o momento.
O estudo testa uma forma oral de semaglutida, medicamento vendido como Wegovy e Ozempic. Juntos, os ensaios incluem mais de 3.500 pacientes que serão testados para alterações na cognição e outros marcadores importantes, como a neuroinflamação. Os pesquisadores acompanharão os participantes por até três anos para ver se a droga retarda a progressão da doença.
Os ensaios Evoke são considerados um estudo fundamental, o que significa que, se os resultados forem positivos, a semaglutida oral poderá em breve ser usada para ajudar a prevenir ou tratar a doença de Alzheimer em algumas pessoas. Notavelmente, não era necessário que os participantes tivessem obesidade para participar. Se a semaglutida oral for considerada segura e eficaz em pessoas com doença de Alzheimer sem diabetes tipo 2 ou obesidade, isso poderá abrir o uso do medicamento para um novo grupo de pacientes.
“É definitivamente um medicamento com grande potencial e provavelmente seremos capazes de adicionar mais um medicamento para tratar e prevenir a doença de Alzheimer”, disse Edison. “Como agora está disponível por via oral, será muito fácil de administrar, com efeitos colaterais relativamente mínimos”.
A farmacêutica Novo Nordisk disse que espera compartilhar os resultados do estudo este ano.
O futuro dos GLP-1 para o tratamento do Alzheimer
Muitos outros grandes ensaios clínicos são necessários antes que os cientistas possam comparar o quão bem os diferentes medicamentos do GLP-1 funcionam como tratamentos para a demência.
A farmacêutica Eli Lilly ainda não anunciou quaisquer estudos clínicos para investigar a tirzepatida, o medicamento vendido como Mounjaro e Zepbound, na demência.
“Temos um portfólio de várias moléculas de incretinas em nosso pipeline que estão atualmente em desenvolvimento clínico, potencialmente para uma variedade de doenças. A Lilly está seguindo a ciência sobre as incretinas e começará a iniciar estudos fora das doenças cardiometabólicas em um futuro próximo”, disse um porta-voz da Lilly à Saude Teu.
Edison disse que o que pode tornar um medicamento GLP-1 melhor no tratamento da doença de Alzheimer do que outro é o quão bem ele consegue atravessar a barreira hematoencefálica para acessar os receptores hormonais ali existentes. Alguns grupos estão tentando desenvolver compostos especificamente direcionados ao cérebro, mas leva anos para desenvolver novos compostos e fazê-los passar por testes e regulamentação.
Também é possível que o tratamento da doença de Alzheimer no início do processo da doença com GLP-1 ou medicamentos eliminadores de amiloide possa levar a melhores resultados, disse Budson.
Os pesquisadores estão testando essa teoria agora em um estudo sobre Leqembi. O estudo Ahead, em andamento, está avaliando se as pessoas que tomam o medicamento nos estágios iniciais da doença de Alzheimer podem prevenir ou retardar o aparecimento dos sintomas.
Budson disse que os resultados também podem informar o uso de medicamentos GLP-1. Pode haver um futuro em que uma pessoa de 60 anos faça um exame de sangue para detectar sinais da doença de Alzheimer. Se o teste for positivo, o médico pode prescrever um tratamento antes que o paciente desenvolva sintomas.
“Isso talvez possa atrasar [a doença] tanto tempo que eles vivam o fim natural da sua vida sem comprometimento cognitivo. Ou se desenvolverem comprometimento cognitivo…em vez de morrerem de Alzheimer na posição terminal, digamos, aos 85 anos, podem viver até aos 95. Em teoria, se a contraírem suficientemente cedo, podem prevenir a doença por completo”, disse Budson.
“Tenho muita esperança de que estes estudos, tal como o estudo Ahead, acabem por ser positivos. Penso que isso mudará tudo.”
O que isso significa para você
Os cientistas estão testando a semaglutida para retardar a progressão da doença de Alzheimer, mas os resultados desse estudo só serão publicados no final deste ano. Se você está preocupado com o risco de desenvolver Alzheimer, converse com um neurologista ou outro profissional de saúde sobre suas opções de rastreamento e tratamento.
