O que são oncogenes e proto-oncogenes?

Os humanos têm cerca de 20.000 genes, que determinam tudo, desde o cabelo e a cor dos olhos até o tipo sanguíneo.O câncer é considerado uma doença genética porque é causado por alterações, ou mutações, em genes que controlam o modo como as células crescem e se multiplicam.

Uma combinação de mutações envolvendo os seguintes genes está frequentemente envolvida no desenvolvimento do câncer:

• Oncogenessão formas mutadas de genes normais (chamados proto-oncogenes) que promovem o crescimento celular. Uma vez mutados, os oncogenes desencadeiam atividades de “ganho de função”, que podem promover o desenvolvimento do câncer ou tornar o câncer mais difícil de tratar.
• Genes supressores de tumornormalmente gerenciam o crescimento celular e previnem o desenvolvimento de tumores. Mutações nesses genes desencadeiam “perda de função”, o que pode promover o desenvolvimento e crescimento do tumor.
• Genes de reparo de DNAsão genes que corrigem erros no DNA ou desencadeiam células que não podem ser corrigidas para morrer. Mutações nos genes de reparo do DNA levam a mais erros dentro da célula, o que pode promover o crescimento do tumor.

Este artigo analisa mais de perto o papel dos oncogenes no câncer, bem como como eles diferem dos genes supressores de tumor e dos genes de reparo de DNA. Também fornece exemplos de oncogenes e dos cânceres que eles podem causar.

O que são oncogenes?

Proto-oncogenes são genes celulares normais que ajudam as células a crescer, se dividir e permanecer vivas.Cada pessoa os tem.

Na maioria das pessoas, os proto-oncogenes nunca se transformam em oncogenes. Se ocorrer uma mutação, o gene pode começar a “ligar” de maneira descontrolada, momento em que é chamado de oncogene.

Ao contrário dos proto-oncogenes, um oncogene não será desligado quando deveria. Como resultado, as células podem crescer descontroladamente, levando potencialmente ao crescimento de um tumor cancerígeno.

Exemplos de Oncogenes

Os oncogenes mais frequentemente associados ao câncer incluem:

• MUC16:Um oncogene que sofre mutação em cerca de 19% de todos os tumores. Foi encontrado em cânceres de pâncreas, mama, pulmão, ovários e muito mais.
• PIK3CA:Um oncogene que sofre mutação em cerca de 12% de todos os tumores. Foi encontrado em cânceres de mama, pulmão, estômago, ovário, cérebro, cólon, reto e muito mais.
• KRAS:Um oncogene que sofre mutação em cerca de 11% de todos os tumores. Foi encontrado em cânceres de pulmão, cólon, reto, pâncreas e muito mais.
• BRAF:Um oncogene que sofre mutação em cerca de 7% de todos os tumores. Cerca de metade de todos os melanomas apresentam a mutação BRAF. Também está ligado à leucemia, linfoma não-Hodgkin e câncer de tireóide, ovários, pulmões, cólon, reto e muito mais.

Várias mutações genéticas normalmente precedem o desenvolvimento do câncer. Certos pares de mutações genéticas também estão associados a um risco maior de certos tipos de câncer. Por exemplo, as mutações BRAF e NRAS concomitantes têm uma ligação particularmente forte com o melanoma.

O que causa a ativação dos oncogenes?

Os oncogenes podem ser ativados devido a causas hereditárias ou podem ser ativados após exposição curta ou prolongada a carcinógenos (agentes causadores de câncer) no ambiente.

Carcinógenos

Os carcinógenos ambientais ocorrem naturalmente e são gerados por humanos. Os carcinógenos conhecidos incluem:

• Raios ultravioleta (UV) do sol
• Certos vírus, incluindo papilomavírus humano (HPV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus Epstein-Barr (EBV)
• Arsênico, frequentemente em plantas ou água contaminadas
• Aflatoxinas, um fungo encontrado no milho, amendoim, nozes e outras plantas
• Amianto, um grupo de minerais encontrados em materiais de construção e construção, como pisos e isolamentos vinílicos, bem como rochas e solos contaminados
• Formaldeído, encontrado em isolamentos de edifícios, colas domésticas, tintas e lacas e conservantes usados ​​em alguns medicamentos, cosméticos, líquidos para lavar louça e amaciantes de roupas
• Bebidas alcoólicas
• Emissões de carvão
• Escape do motor e diesel
• Radiação ionizante, encontrada em fontes naturais como solo e vegetação, e fontes artificiais como máquinas de raios X
• Poluição do ar exterior
• O consumo de carne processada
• Vapores de soldagem
• Terapia da menopausa apenas com estrogênio

A fumaça do tabaco está fortemente associada ao desenvolvimento de vários tipos de câncer. Ele contém mais de 7.000 produtos químicos que são inalados tanto pelo fumante quanto por qualquer pessoa exposta ao fumo passivo. Pelo menos 69 desses produtos químicos, incluindo arsénico, benzeno, cádmio e formaldeído, são cancerígenos.

A exposição a um agente cancerígeno pode desencadear a mutação de um proto-oncogene ou amplificar uma mutação pré-existente. Mutações KRAS no câncer de pulmão, por exemplo, são mais comuns em pessoas que fumaram do que nunca fumantes.

Causas Genéticas

A maioria das mutações que ativam oncogenes não são herdadas, mas sim adquiridas ao longo da vida de uma pessoa.

No entanto, os danos no ADN podem ocorrer como um acidente durante o crescimento normal das células. Assim, mesmo que vivêssemos num mundo livre de agentes cancerígenos, o cancro ocorreria.

As causas de ativação do oncogene relacionadas aos genes incluem o seguinte:

• Variações genéticasno código genético de uma pessoa pode ativar um oncogene. Essas variações podem ser herdadas de um dos pais ou simplesmente ocorrer devido a um erro no código que ocorre durante a divisão celular normal.
• Mudanças epigenéticasreferem-se a modificações químicas em uma sequência genética que alteram a expressão do gene sem alterar permanentemente seu código. Essas mudanças são reversíveis por meio de modificações no estilo de vida, como dieta e exercícios.
• Rearranjos cromossômicosrefere-se a uma altera�o na sequencia�o de ADN que resulta na activa�o do oncogene.
• Duplicação genéticaocorre quando as células têm cópias extras de um gene. Como resultado, as células podem produzir muitas proteínas. Essas proteínas podem aumentar os sinais que ajudam as células cancerígenas a crescer.
• Síndromes de câncer familiar:Apenas 5% a 10% de todos os cancros estão ligados a defeitos genéticos herdados de um dos pais. No entanto, suas chances de desenvolver câncer podem ser maiores se for familiar. A síndrome hereditária do câncer de mama e de ovário (HBOC) é uma dessas síndromes ligada a mutações hereditárias do gene BRAC1 ou BRCA2.

É importante observar que os oncogenes nem sempre causam câncer, nem a exposição a um agente cancerígeno significa que você certamente desenvolverá câncer.

Como os oncogenes causam câncer?

Os oncogenes causam câncer por meio do que é conhecido como ganho de função (GOF). Em outras palavras, o oncogene ganha novas funções ou se expressa de novas maneiras como resultado da mutação.

A Oncogenes pode promover as seguintes atividades do GOF:

• Proliferação celularé a velocidade com que uma célula cancerosa copia seu DNA e se divide em duas células. Oncogenes que promovem a proliferação celular estão ligados a cânceres mais agressivos.
• Metástase refere-se ao desenvolvimento de crescimentos tumorais distantes do local primário do câncer. Os oncogenes que promovem a metástase estão ligados ao câncer mais difundido.
• Instabilidade genômicarefere-se ao risco aumentado de mutações no DNA que ocorrem durante a divisão celular. Os oncogenes que promovem a instabilidade genómica estão associados a um maior risco de desenvolvimento de cancro, uma vez que o cancro se desenvolve frequentemente a partir de múltiplas mutações genéticas.
• Reprogramação metabólicaé a capacidade das células cancerosas de se adaptarem e se tornarem mais resistentes às mudanças no “ambiente tumoral”. Oncogenes que promovem a reprogramação metabólica estão ligados a cânceres mais invasivos e metastáticos.
• Stemness de células cancerígenasrefere-se à capacidade das células cancerosas de se auto-renovarem, diferenciarem-se em células com novas funções e se multiplicarem. Os oncogenes que promovem o stemness celular estão associados a cancros mais metastáticos e resistentes ao tratamento, bem como a um maior risco de recaída.
• Remodelação do microambiente tumoralrelaciona-se com a capacidade de um tumor remodelar o seu ambiente, a fim de melhorar o seu crescimento e aumentar a sua resistência contra o sistema imunitário. Os oncogenes que promovem a remodelação do microambiente tumoral estão ligados a cancros mais agressivos e resistentes ao tratamento.
• Supressão imunológicarefere-se à capacidade do tumor de escapar do sistema imunológico, tornando mais difícil para o sistema imunológico detectar e destruir as células cancerígenas. Os oncogenes que promovem a supressão imunológica estão associados a cancros mais resistentes ao tratamento.
• Resistência à terapia do câncerrefere-se à capacidade das células cancerígenas de sofrer mutação e se adaptar ao ambiente do tumor de uma forma que as torne mais resistentes aos medicamentos anticâncer. Identificar quais oncogenes estão em jogo é importante para selecionar o tratamento correto.

O que são genes supressores de tumor?

Enquanto os oncogenes causam câncer através de atividades de ganho de função, os genes supressores de tumor causam câncer através da perda de função.

Os genes supressores de tumor ajudam a reparar o DNA danificado ou a eliminar células danificadas. Estas proteínas podem reduzir o risco de cancro mesmo quando um oncogene está presente.

Mutações nos genes supressores de tumor fazem com que percam essa função. A probabilidade de desenvolvimento de cancro aumenta assim, uma vez que as células anormais não podem ser reparadas e continuam a sobreviver em vez de sofrerem apoptose (morte celular programada).

Os genes supressores de tumor mais frequentemente associados ao câncer incluem:

• TP53:Gene supressor de tumor que sofre mutação em cerca de 37% de todos os tumores. O TP53 sofre mutação em mais de 90% dos cânceres de ovário e está implicado em uma série de outros tipos de câncer.
• CSMD3:Gene supressor de tumor que sofre mutação em cerca de 14% de todos os tumores. Está ligado ao melanoma e ao câncer de ovário, pulmão e muito mais.
• LRP1B:Gene supressor de tumor que sofre mutação em cerca de 14% de todos os tumores. Está ligado ao melanoma e ao câncer de pulmão, estômago e muito mais.

Existem várias diferenças entre oncogenes e genes supressores de tumor:

O que são genes de reparo de DNA?

Se os oncogenes são o acelerador e os genes supressores de tumor são o pedal do freio, então os genes de reparo do DNA podem ser considerados o mecânico de reparo.

Os genes de reparo do DNA têm a tarefa de corrigir erros no DNA. Se não conseguirem fixar o ADN, então os genes de reparação do ADN provocam a morte da célula, impedindo a ocorrência de mutações prejudiciais.

Uma mutação em um gene de reparo de DNA causa perda de função. Como resultado, erros dentro das células podem acumular-se e levar ao desenvolvimento de cancro.

Assim como os oncogenes e os genes supressores de tumor, as mutações nos genes de reparo do DNA podem ser herdadas no nascimento ou adquiridas ao longo da vida de uma pessoa.

Dois dos genes de reparo de DNA mais conhecidos implicados no câncer são BRCA1 e BRCA2. Cerca de 3% dos cânceres de mama e 10% dos cânceres de ovário resultam de mutações hereditárias em BRCA1 e BRCA2.Estas mutações genéticas também aumentam o risco de cancro do pâncreas e cancro da próstata de alto grau.

Oncogenes e tratamento do câncer

A investigação sobre oncogenes tem desempenhado um papel significativo em algumas das mais recentes opções de tratamento do cancro, bem como na compreensão da razão pela qual alguns tratamentos específicos podem não funcionar tão bem para algumas pessoas.

Câncer e dependência de oncogene

As células cancerosas tendem a ter muitas mutações que podem afetar vários processos no crescimento da célula. Alguns desses oncogenes desempenham um papel maior no crescimento e na sobrevivência das células cancerígenas do que outros.

Por exemplo, vários oncogenes estão associados ao cancro da mama, mas apenas alguns parecem ser essenciais para o progresso do cancro. Quando os cânceres dependem desses oncogenes específicos, isso é conhecido como dependência de oncogene.

Os investigadores tiraram partido deste fenómeno ao conceberem medicamentos anticancerígenos que têm como alvo as proteínas produzidas por estes genes “viciados”. Esses medicamentos são conhecidos como terapias direcionadas.

Exemplos de terapias direcionadas incluem:

• Gleevec (imatinibe):Este medicamento é usado para tratar a leucemia mielóide crônica. Funciona bloqueando a ação do BCR-ABL, uma proteína que sinaliza a multiplicação das células cancerígenas.
• Anticorpos monoclonais HER2são medicamentos usados ​​para tratar o câncer de mama. Em cerca de 10% a 20% dos cancros da mama, as células cancerígenas produzem demasiado HER2, uma proteína que promove o crescimento das células cancerígenas. As terapias direcionadas ao HER2 funcionam ligando-se a esta proteína e dizendo-lhe para impedir o crescimento das células.
• Terapias direcionadas ao EGFRsão medicamentos usados ​​para tratar câncer de cabeça e pescoço, incluindo câncer de pulmão. As terapias funcionam bloqueando as ações do EGFR, uma proteína que promove o crescimento e a sobrevivência das células cancerígenas.
• Inibidores BRAFsão medicamentos usados ​​para tratar melanomas com dependência do oncogene BRAF.

Outras terapias direcionadas incluem:

• O oncogene KRAS no câncer de pâncreas
• A proteína ciclina D1 no câncer de esôfago
• A proteína ciclina E no câncer de fígado
• A proteína beta-catenina no câncer de cólon

Oncogenes e Imunoterapia

A compreensão das proteínas produzidas pelos oncogenes também ajudou os investigadores a começar a compreender porque é que algumas pessoas com cancro podem responder melhor aos medicamentos de imunoterapia do que outras. Por exemplo, pessoas com cancro do pulmão contendo uma mutação EGFR têm menos probabilidade de responder a medicamentos chamados inibidores de checkpoint.

Em 2004, um pesquisador descobriu que as células cancerígenas com mutações RAS também produziam uma citocina (interleucina-8) que suprime a resposta imune.Uma grande percentagem de cancros do pâncreas tem mutações RAS, e pensa-se que a supressão da resposta imunitária pelo oncogene pode ajudar a explicar porque é que os medicamentos de imunoterapia têm sido relativamente ineficazes no tratamento destes cancros.

Outros oncogenes que parecem afetar negativamente o sistema imunológico incluem EGFR, beta-catenina, MYC, PTEN e BCR-ABL.

À medida que mais informações se tornam disponíveis, é provável que estas descobertas não só levem a novas terapias para tratar o cancro, mas ajudem a desvendar os processos pelos quais o cancro começa, para que possam ser tomadas medidas preventivas.