O que é uma mutação JAK2?

O Janus quinase 2 (JAK2) O gene direciona as células para produzir a proteína JAK2, que estimula o crescimento e a divisão celular. A proteína JAK2 é particularmente importante para controlar a produção de células sanguíneas a partir dehematopoiéticocélulas-tronco (formadoras de sangue).Quando ocorre uma mutação JAK2, esta alteração genética pode levar a vários problemas de saúde.

As células-tronco hematopoiéticas estão localizadas na medula óssea (o tecido esponjoso dentro dos ossos) e têm a capacidade de se desenvolver em novas células sanguíneas. Os glóbulos incluem glóbulos vermelhos (transportam oxigênio para os tecidos), glóbulos brancos (combatem infecções) e plaquetas (ajudam a coagular o sangue para parar o sangramento).

EnquantoJAK2as mutações são raras e podem causar vários distúrbios da medula óssea.Estes são conhecidos comoneoplasias mieloproliferativas(MPNs), onde a medula óssea produz muitas células sanguíneas. Algumas formas de doença inflamatória intestinal (DII), incluindo a doença de Crohn, também estão associadas a mutações JAK2.

Este artigo destaca as causas das mutações JAK2 e os distúrbios comuns que elas causam.

O que causa mutações no gene JAK2?

O mais comumJAK2 mutação encontrada em doenças do sangue é conhecida comoJAK2 V617F, nomeado para uma mutação em um local específico no JAK2 gene.

Em vez de ser herdado,JAK2 V617Fmutações são adquiridas, ocorrendo aleatoriamente. Como ocorrem em células que não produzem óvulos ou espermatozoides, a mutação não é transmitida aos filhos de uma pessoa.

A mutação é uma mutação pontual, substituindo o aminoácido normal valina (V) por fenilalanina (F) no DNA de um gene. Isso faz com que a proteína JAK2 fique constantemente “ligada”, levando à produção descontrolada de células sanguíneas.

Prevalência de mutações JAK2 V617F
A prevalência das proteínas JAK2 V617F na população em geral é de cerca de 0,2%. Em pessoas com policitemia vera (PV), as mutações JAK2 V617F estão presentes em 96% dos casos.

Condições relacionadas às mutações JAK2

As mutações JAK2 levam a problemas de saúde, incluindo neoplasias mieloproliferativas (MPNs), um tipo de câncer no sangue. Muitas pessoas com NMPs apresentam uma mutação JAK2.Os MPNs ocorrem quando as células-tronco do sangue produzem muitos de um ou mais tipos de células sanguíneas, incluindo glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. Os efeitos destas neoplasias (crescimento anormal de células) pioram lentamente à medida que aumenta o número de células sanguíneas extras.

MPNs comumente associados a JAK2 mutações incluempolicitemia vera(PV),trombocitemia essencial(TE), emielofibrose primária(PMF).

Outras condições associadas às mutações JAK2 incluem:

• Doença de Crohn
• Leucemia
• Síndrome de Budd-Chiari

Policitemia Vera (PV)

Uma mutação JAK2 adquirida durante a vida de uma pessoa pode estar associada à policitemia vera (PV) – uma doença sanguínea rara em que a medula óssea produz muitas células sanguíneas. O aumento das células sanguíneas torna o sangue mais espesso, o que pode levar a um aumento dos coágulos sanguíneos. Isso pode causar derrames ou danos a tecidos e órgãos.Mutações JAK2 V617F estão presentes em 96% dos casos de PV.

Os sintomas comuns da PV incluem fadiga ou fraqueza, dores de cabeça, tonturas, falta de ar, distúrbios visuais, sangramento nasal, suores noturnos e muito mais. Os tratamentos podem incluir medicamentos, como quimioterapia, para controlar o número de hemácias produzidas eflebotomia(um procedimento que remove o sangue extra do corpo).

Trombocitemia Essencial (TE)

Embora a causa exata da trombocitemia essencial (TE) seja desconhecida, mais da metade de todas as pessoas com TE apresentam uma mutação no gene JAK2 nas células formadoras do sangue.TE é um distúrbio no qual há muitas células produtoras de plaquetas (megacariócitos) na medula óssea. Assim como o PV, o TE também é uma neoplasia mieloproliferativa.

Os fatores de risco associados ao TE incluem sexo e idade. Ocorre em mulheres 1,5 vezes mais frequentemente do que em homens. É mais comum em pessoas com mais de 60 anos, mas um quinto das pessoas com TE tem menos de 40 anos.

Pode não haver sintomas com TE e, em vez disso, é encontrado em exames de sangue de rotina. Se houver sintomas, eles são devidos aos efeitos da coagulação em pequenos vasos sanguíneos ou ao sangramento. Os sintomas podem incluir:

• Confusão ou alterações na fala
• Fraqueza
• Náusea
• Dor no peito
• Convulsões
• Enxaquecas
• Tontura
• Dores de cabeça

Também pode haver complicações de eventos importantes de coagulação, como acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco.

Os tratamentos para TE variam dependendo dos sintomas de uma pessoa. Estes incluem:

• Aspirina em dose baixa: Isto reduz o risco de formação de coágulos sanguíneos.
• Medicamentos para baixar as plaquetas: Droxia ou Hydrea (hidroxiureia), Agrylin (anagrelide) ou interferon-alfa diminuem o número de plaquetas, reduzindo o risco de sangramento ou coagulação.
• Plaquetasférese: Este procedimento pode diminuir rapidamente a contagem de plaquetas após um acidente vascular cerebral ou incidente de coagulação. Plaquetasféreseenvolve a remoção do sangue por meio de uma linha intravenosa, a separação e remoção das plaquetas e o retorno do restante dos componentes sanguíneos por outra linha.

Mielofibrose Primária (PMF)

Cerca de metade de todas as pessoas com mielofibrose primária (PMF) apresenta uma mutação no gene JAK2.PMF é um câncer raro de medula óssea causado pela formação de muitas células que produzem plaquetas e granulócitos (um tipo de glóbulo branco). Isso leva à inflamação crônica e à substituição da medula óssea por tecido fibroso (cicatriz).

O distúrbio se desenvolve quando ocorre uma mutação no DNA de uma única célula-tronco hematopoiética. Quando as células sanguíneas mutadas se replicam e se dividem, elas passam a mutação para novas células. Eventualmente, as células anormais ultrapassam a capacidade da medula óssea de produzir células sanguíneas suficientes.

Os fatores de risco de PMF incluem idade e ambiente.As pessoas geralmente têm mais de 60 anos no momento do diagnóstico, mas isso pode afetar os mais jovens. A exposição a produtos petroquímicos como benzeno e tolueno também pode aumentar o risco de desenvolver a doença.

Os tratamentos comuns de PMF incluem inibidores de JAK e transplante alogênico de células-tronco.

Inibidores de AS são usados ​​para reduzir a atividade dos genes da família JAK. Inrebic (fedratinibe) inibe JAK2 e Jakafi (ruxolitinibe) inibe parcialmente JAK2 e JAK1. Esses medicamentos também podem aliviar alguns sintomas comuns da PMF, incluindo baço aumentado, dor óssea, suores noturnos e muito mais.

No entanto, foram relatados efeitos colaterais, como diminuição das plaquetas ou agravamento da anemia. Você também pode sentir hematomas, tonturas ou dores de cabeça.

O transplante alogênico de células-tronco (ASCT) substitui células-tronco defeituosas por células saudáveis ​​​​de um doador.A quimioterapia ou a radiação são administradas primeiro para matar as células-tronco anormais na medula óssea do receptor.

As novas células-tronco são administradas por infusão e passam pela corrente sanguínea até a medula óssea, onde começarão a crescer e a produzir novas células sanguíneas. Isso é conhecido como enxerto.

Doença de Crohn

Mutações no gene JAK2 também aumentam o risco de uma pessoa desenvolver a doença de Crohn – uma doença crônica caracterizada por inflamação no sistema digestivo.Pessoas com doença de Crohn apresentam crises de sintomas como diarreia, dor abdominal, perda de apetite e perda de peso. A inflamação também pode causar obstruções intestinais e úlceras.

A doença de Crohn é uma forma de doença inflamatória intestinal (DII), que também tem sido associada a mutações JAK2.Medicamentos direcionados às Janus quinases, chamados inibidores da Janus quinase, foram aprovados para o tratamento de diferentes formas de DII, incluindo Rinvoq (upadacitinib) para o tratamento da doença de Crohn.

Outros tratamentos para a doença de Crohn incluem medicamentos para reduzir os sintomas, incluindoaminosalicilatose corticosteróides para diminuir a inflamação e Tylenol (acetaminofeno) para ajudar no tratamento da dor. Os profissionais de saúde também podem recomendar repouso intestinal (não comer e beber apenas líquidos específicos) e cirurgia.

Outros transtornos

A mutação JAK2 V617F também pode aparecer em pessoas com outras doenças, incluindo leucemia (câncer das células sanguíneas), algumas doenças da medula óssea e síndrome de Budd-Chiari – uma forma rara de doença hepática que ocorre devido a coágulos sanguíneos nas veias que saem do fígado.

A mutação JAK2 V617F pode ser encontrada em 26–52% das pessoas com síndrome clássica de Budd-Chiari. As causas mais comuns da doença são NMPs, como a policitemia vera.

Os NMPs também podem evoluir para leucemia – as mutações JAK2 raramente aparecem em pessoas com leucemia que não têm histórico de NMPs.