O papel da microbiota no câncer

1. Introdução

   Existem trilhões e trilhões de pequenos microrganismos vivendo no corpo humano. Grupos de comunidades desses microrganismos são conhecidos como microbiota, e toda a coleção de genes de todos os micróbios de uma determinada comunidade é conhecida como microbioma. Pode surpreender muitos saber que essas bactérias realmente ajudam a nos manter saudáveis ​​e a nos proteger de muitas doenças. Os últimos anos testemunharam muitos grandes avanços na investigação do microbioma, com ênfase no efeito exacto das populações microbianas que habitam o nosso tracto gastrointestinal na nossa saúde e nas doenças em geral. Continue lendo para descobrir o papel da microbiota em doenças como o câncer.

   1. Definição de Microbiota e seu papel na saúde humana

      Microbiota é definida como o conjunto de microrganismos vivos localizados em um ambiente específico, como o trato gastrointestinal ou intestino. Quando falamos sobre a microbiota humana, geralmente nos referimos aos trilhões de micróbios que vivem no intestino. O termo microbioma é usado para se referir ao ambiente em que vivem. A maioria dos micróbios no corpo tende a ser benéfica, embora também possam se tornar prejudiciais e causar doenças quando seu número fica desequilibrado. Embora as pessoas tendam a utilizar os termos microbiota e microbioma de forma intercambiável, isso não é correto, uma vez que a microbiota se refere à enorme variedade de bactérias, fungos, vírus e quaisquer outros microrganismos que estão presentes num único ambiente, enquanto o termo microbioma se refere ao habitat maior e completo do corpo humano. O microbioma inclui todos os microrganismos, genomas e até mesmo as condições ambientais gerais.(1,2)

      Existe uma relação simbiótica entre o corpo humano e os micróbios que nele vivem. Esta relação simbiótica é benéfica tanto para os micróbios como para os hospedeiros, mas apenas enquanto o corpo permanecer num estado saudável de equilíbrio. Estima-se que existam quase dez vezes mais células microbianas presentes no corpo humano em comparação com células humanas. Alguns pesquisadores, porém, acreditam que essa proporção está, na verdade, mais próxima de 1:1.(3)

      Na verdade, estima-se até que possam existir mais de 1000 espécies diferentes de microrganismos que constituem toda a microbiota humana. Ao mesmo tempo, é importante notar que a composição exata do bioma humano tende a variar muito de pessoa para pessoa. Diferentes partes do corpo também hospedam diferentes comunidades microbianas e elas impactam a sua saúde de diferentes maneiras.(4,5)

      Quando os humanos nascem, o microbioma começa a se desenvolver e continua a mudar ao longo da vida, dependendo do estilo de vida, da genética, da idade, do sexo e de muitos outros fatores. É interessante notar que a maior parte deste microbioma é realmente encontrada no intestino. Embora o microbioma de cada pessoa seja diferente, quais fatores constituem exatamente um microbioma saudável e próspero ainda continua sendo um tema muito debatido que ainda hoje precisa de muita pesquisa. O que os investigadores concordam, porém, é que se este microbioma ficar desequilibrado, então estas alterações podem levar a uma variedade de doenças, incluindoCâncer. A pesquisa apontou para o fato de que quando esses micróbios são perturbados em seu estado natural e ambiente, o que pode ser devido a fatores como o uso excessivo deantibióticos, mudanças na alimentação, ou mesmo em casos de infecções, essa relação benéfica e simbiótica pode rapidamente se tornar negativa.(6)

   2. Visão geral da relação entre microbiota e câncer

      Como mencionado acima, há um crescente corpo de investigação que estabeleceu que a microbiota no nosso corpo tem um papel importante a desempenhar não só no desenvolvimento, mas também na progressão de vários tipos de cancro. Existem muitas razões pelas quais isso acontece.(7)

      O primeiro factor é que a microbiota é directamente responsável por impulsionar o desenvolvimento do cancro de duas maneiras – uma é pela produção de metabolitos cancerígenos ou a segunda é por causar inflamação crónica. Por exemplo, quando a microbiota do Helicobacter pylori, uma bactéria que se desenvolve no estômago, fica desequilibrada, sabe-se que isso leva ao desenvolvimento de câncer gástrico.(8,9)

      Outro fator por trás do motivo pelo qual se acredita que a microbiota é responsável por alterar o sistema imunológico, ao mesmo tempo que impacta osistema imunológicoresposta ao tratamento do câncer. Muitos estudos demonstraram que existem certos tipos de bactérias no corpo que aumentam a eficácia dos tratamentos contra o câncer, comoimunoterapia, embora existam muitos outros que também podem perturbá-lo.(10,11,12)

      O último factor é que a microbiota também pode afectar o desenvolvimento do cancro e a sua progressão. Isto acontece devido ao efeito que a microbiota humana tem no eixo intestino-cérebro, que se refere ao canal de comunicação que existe entre o nosso intestino e o sistema nervoso central. Acredita-se que este eixo intestino-cérebro desempenhe um papel importante na progressão do câncer, pois tem impacto na inflamação, na resposta imunológica e no estresse.(13,14)

      Não há dúvida de que existe uma relação clara entre a microbiota no corpo e o desenvolvimento e progressão do cancro, embora esta relação seja multidimensional e bastante complexa de compreender. A investigação ainda está em curso para compreender melhor esta relação e espera-se que quanto mais descobrirmos sobre isto, maiores serão as hipóteses de desenvolver novas estratégias para o tratamento do cancro, e talvez até para a prevenção do cancro.

   3. Objetivo e Significado do Artigo

      Um artigo sobre o papel da microbiota no câncer pode ser significativo por vários motivos. Um dos principais objectivos é educar e informar o público em geral, os profissionais de saúde e até os investigadores sobre o crescente conjunto de evidências que sugerem a associação entre a microbiota humana e o desenvolvimento e progressão do cancro. Um tal artigo pode ajudar a promover a sensibilização sobre a importância de manter uma microbiota saudável, bem como o potencial para intervenções baseadas na microbiota na prevenção e tratamento do cancro. Isso também pode levar a uma melhor compreensão, diagnóstico e tratamento de vários tipos de câncer.

      Tal artigo também fornece uma visão abrangente do estado atual da pesquisa sobre este tópico. Isto pode ajudar os investigadores a identificar lacunas no conhecimento e a orientar futuras direções de investigação. Além disso, este artigo pode ser útil no desenvolvimento de novas terapias contra o câncer. Os investigadores e as empresas farmacêuticas podem aproveitar este tipo de informação para desenvolver novos medicamentos e terapias que visem a microbiota, o que poderia potencialmente aumentar a eficácia dos actuais tratamentos contra o cancro ou desenvolver novos tratamentos.

      Não há dúvida de que um artigo como este, sobre o papel da microbiota no cancro, pode revelar-se um recurso valioso para todas as partes interessadas, incluindo pacientes, profissionais de saúde, investigadores e até decisores políticos.

2. Microbiota e câncer

   1. Discussão do impacto da microbiota no desenvolvimento e progressão do câncer

      Como mencionado acima, há um conjunto crescente de evidências que mostram que existe uma ligação definitiva entre a microbiota no nosso corpo e o desenvolvimento e progressão de vários tipos de cancro. Na verdade, embora esta relação exata entre a microbiota e o cancro seja complexa e se acredite que seja multifacetada, há muitas formas pelas quais a microbiota impacta o desenvolvimento e a progressão do cancro no corpo.

      Vários estudos recentes indicaram que qualquer alteração na microbiota intestinal pode aumentar a carcinogênese no corpo, aumentando a hiperproliferação das células do cólon. Durante o processo de colonização e propagação, as bactérias presentes no intestino começam a produzir uma variedade de metabólitos que são conhecidos por terem influências diretas e indiretas na resposta imunológica e nos processos metabólicos.(15,16)As evidências mostram que perturbações na microbiota intestinal podem, na verdade, aumentar a produção de produtos cancerígenos. A microbiota intestinal e os metabólitos que ela produz também podem causar modificações epigenéticas em outras células do corpo, o que significa que alteram a informação genética.(17)

      Além disso, sabe-se também que qualquer alteração na composição da microbiota intestinal causa inflamação crónica. A perturbação da microbiota intestinal, um processo conhecido como disbiose intestinal, pode ser influenciada pelos seus genes, dieta, ingestão de antibióticos e muitos outros fatores. A disbiose intestinal pode aumentar a presença de células imunes inflamatórias produtoras de citocinas, o que aumenta a inflamação no corpo e é considerado o estimulante ideal para o desenvolvimento de tumores.(18,19,20)

      As bactérias que permanecem proeminentes durante o processo de disbiose intestinal são, na verdade, capazes de secretar certos tipos de toxinas que interferem no crescimento celular, o que novamente predispõe ao desenvolvimento do câncer.

      A microbiota também é conhecida por afetar a resposta imunológica do corpo ao câncer. Existem certos tipos de bactérias que são capazes de estimular uma resposta imunitária no corpo que ajuda o corpo a combater as células cancerígenas, mas por outro lado, existem também algumas bactérias nocivas que podem suprimir o sistema imunitário, o que permite que as células cancerígenas cresçam e se espalhem rapidamente.

      Depois, há também o papel do eixo intestino-cérebro a ser levado em consideração. As bactérias presentes no nosso intestino cooperam com outros sistemas para regular o desenvolvimento e estimular o funcionamento dos sistemas imunológico, nervoso e metabólico do corpo. Essa comunicação dinâmica é frequentemente denominada eixo intestino-cérebro. Este canal de comunicação também desempenha um papel importante no controle do estresse, da resposta imunológica e até da inflamação no corpo. Uma vez que a microbiota tem impacto no eixo intestino-cérebro, afeta direta ou indiretamente o desenvolvimento e a progressão do câncer.(21)

      Como se pode verificar por tudo isto, a microbiota tem um impacto significativo no desenvolvimento e progressão do cancro. No entanto, ainda são necessárias mais pesquisas para compreender completamente como funciona esse mecanismo.(22)

   2. Análise dos potenciais mecanismos de ação, incluindo inflamação, modulação do sistema imunológico e alterações metabólicas

      Já mencionámos que o papel exacto da microbiota no corpo é bastante complexo e tem muitas facetas, envolvendo uma combinação de muitos mecanismos. O papel da microbiota no desenvolvimento e propagação do cancro tem sido um campo activo de investigação há muitos anos, e desde então muitos mecanismos de acção foram propostos por especialistas.

      A microbiota intestinal em humanos tem sido implicada no desenvolvimento do câncer e, ao mesmo tempo, descobriu-se que tem impacto na eficácia dos medicamentos anticâncer. Um desequilíbrio na microbiota intestinal está ligado à resistência aos medicamentos quimioterápicos ou aos inibidores do ponto de controlo imunitário, ou ICIs, enquanto algumas outras espécies bacterianas também ajudam a restaurar ou aumentar a resposta imunitária aos medicamentos anticancerígenos. Devido a isto, um conjunto crescente de evidências revelou que a alteração da microbiota intestinal pode ajudar a aumentar a eficiência dos tratamentos contra o cancro.(23)

      Quando se trata de inflamação, a inflamação crónica no corpo tem sido associada ao desenvolvimento e propagação de muitos tipos de cancro. Acredita-se que a microbiota intestinal pode alterar eficientemente a resposta imunitária do corpo, incluindo a inflamação no intestino, reduzindo assim o risco de cancro. Estudos demonstraram que existem certas cepas de bactérias presentes no intestino que podem produzir metabólitos, que são substâncias formadas ou necessárias para o metabolismo. Esses metabólitos podem ativar as células imunológicas e aumentar a inflamação, aumentando assim o risco de câncer de cólon nas pessoas.(24,25)

      A modulação do sistema imunológico também tem um papel a desempenhar. Por exemplo, existem certas cepas de bactérias intestinais que estimulam o desenvolvimento de células T reguladoras no corpo, que têm um efeito protetor contra muitos tipos de câncer. A microbiota intestinal interage com o sistema imunológico para promover o desenvolvimento dessas células T reguladoras, que também são úteis no alívio da inflamação e também na manutenção da tolerância imunológica.(26)

      As alterações metabólicas também têm um papel potencial a desempenhar em tudo isto. Isso ocorre porque a microbiota intestinal também tem impacto no metabolismo humano. Isto tem uma eventual influência no risco de câncer. Por exemplo, existem certas cepas de bactérias intestinais que são capazes de decompor alguns componentes da dieta em metabólitos. Estes então são absorvidos e usados ​​por outras células do corpo. Os metabólitos podem ter uma ampla gama de efeitos no corpo, incluindo:(27)

      • Regulação da expressão genética
      • Modulação das vias de sinalização celular

      Como mencionado anteriormente, alguns destes metabolitos têm propriedades anticancerígenas e melhoram o funcionamento do tratamento do cancro, enquanto outros aumentam o risco de desenvolver cancro.

      Alguns estudos também demonstraram que a microbiota intestinal é capaz de interagir diretamente com células cancerígenas. Na verdade, foram encontradas algumas cepas de bactérias que promovem o desenvolvimento e a sobrevivência de células cancerígenas mesmo in vitro, enquanto, ao mesmo tempo, outras possuem propriedades anticancerígenas.(28)Mais uma vez, os mecanismos subjacentes a estes impactos não são claramente compreendidos, mas acredita-se que também incluam a produção de metabolitos por diferentes estirpes bacterianas. Para desenvolver qualquer tipo de estratégia para prevenir ou tratar o cancro, são necessários mais estudos para obter uma compreensão clara destas interações e mecanismos entre a microbiota e o cancro.(29)

   3. Visão geral das diferenças na composição da microbiota entre pacientes com câncer e indivíduos saudáveis

      A composição básica do microbioma de cada pessoa é diferente. As diferenças no microbioma humano continuam a mudar ao longo da vida e dependem de muitos factores que foram discutidos acima, incluindo genética, estilo de vida, idade, género, etc. Por exemplo, estudos demonstraram com sucesso que a composição do microbioma intestinal tem um impacto direto no tamanho e no número de tumores em ratos que tiveramcâncer de fígado.(30)

      Outros estudos também encontraram diferenças na composição da microbiota entre pacientes com cancro e pessoas sem cancro. Por exemplo, algumas pesquisas mostraram que ter um microbioma mais diversificado pode realmente ajudar a melhorar a eficiência dos tratamentos de imunoterapia usados ​​em muitos tipos de câncer, comocâncer de pele.(31)Outros estudos também descobriram que pacientes que têm um microbioma mais diversificado em seus intestinos têm maior probabilidade de permanecer vivos por pelo menos três anos após serem submetidos a uma terapia com células-tronco oumedula ósseatransplante.(32)

      Embora o aumento da diversidade ajude a melhorar a eficácia dos tratamentos contra o cancro, por outro lado, alguns estudos também demonstraram que os pacientes com alguns tipos de cancro, como o cancro do pâncreas e o cancro colorrectal, têm uma microbiota intestinal diminuída.(33,34)

      Também houve alguns estudos que encontraram diferenças na quantidade de certas cepas bacterianas presentes em pacientes com câncer em comparação com indivíduos saudáveis. Por exemplo, um estudo realizado em 2012 pelo Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology e Harvard, nos EUA, descobriu que a quantidade exacta da estirpe bacteriana conhecida como Fusobacterium nucleatum era dramaticamente maior nos tecidos tumorais de pacientes com cancro, em comparação com os tecidos normais e saudáveis ​​que eram adjacentes a estes tecidos tumorais.(35)

      Ainda outro estudo descobriu que a quantidade de alguns tipos de cepas bacterianas no intestino, incluindo bactérias conhecidas como Faecalibacterium prausnitzii e Bacteroides fragilis, era significativamente menor em pacientes com câncer colorretal em comparação com indivíduos saudáveis.(36)

      Muitos outros estudos também chegaram a conclusões semelhantes quando analisaram outros tipos de cancro, como o cancro do pâncreas e o cancro do pulmão. Por exemplo, um estudo realizado na Escola de Medicina da Universidade de Nova Iorque em 2018 em pacientes com cancro do pâncreas descobriu que havia uma abundância de um certo tipo de bactéria nos tecidos tumorais quando comparados com os tecidos saudáveis ​​próximos. As cepas eram abundantemente superiores a bactérias como Veillonella spp. e Streptococcus mitis.(37)Outra pesquisa semelhante feita em 2016 pela Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Seul descobriu que pacientes com câncer de pulmão apresentavam níveis reduzidos das cepas Veillonella e Streptococcus em comparação com indivíduos saudáveis.(38)

      Existem também muitos ensaios clínicos em andamento para aprender mais sobre como as diferenças no microbioma de uma pessoa saudável podem afetar certos tipos de câncer e tratamentos contra o câncer.

      Mais uma vez, como mencionado, a investigação neste campo ainda está nas suas fases iniciais, devido a que estes estudos são também maioritariamente de natureza observacional e não é completamente claro se estas diferenças que foram observadas na composição do microbioma estão realmente a contribuir para o desenvolvimento e progressão do cancro ou se são apenas um efeito secundário da própria doença. No entanto, esta investigação é promissora e destaca o potencial de construção de novos tratamentos centrados na relação entre o microbioma e o cancro.

3. Microbiota e tratamento do câncer

   1. Análise do impacto da microbiota nos resultados do tratamento do câncer

      Com tantas pesquisas sendo feitas sobre a microbiota humana, a associação da microbiota desempenhando um papel no resultado dos tratamentos contra o câncer foi mais ou menos firmemente estabelecida. Estudos já demonstraram que a microbiota humana desempenha um papel fundamental na manutenção geral da nossa saúde. Tem uma grande influência não apenas no trato gastrointestinal, mas também nos principais órgãos como fígado, pâncreas e cérebro. Por isso, quando ocorre um desequilíbrio nessa microbiota, ela contribui para o desenvolvimento e progressão de muitas doenças, inclusive o câncer. É por isso que não é surpreendente que a microbiota também tenha um impacto substancial nos resultados dos tratamentos contra o cancro.

      Estudos demonstraram que a composição e o funcionamento da microbiota podem não só influenciar a eficiência, mas também os níveis de toxicidade de muitas terapias contra o cancro, incluindo radioterapia, imunoterapia e quimioterapia. Um estudo recente realizado em agosto de 2022 por investigadores do Instituto de Saúde Pública da Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde dos Emirados Árabes Unidos explorou o papel que a microbiota desempenha na determinação do resultado da imunoterapia em pacientes com cancro colorretal. O estudo comparou a resposta de pacientes com cancro colorrectal à imunoterapia com a composição exacta da sua microbiota intestinal.(39,40)

      Outro estudo realizado em pessoas com melanoma metastático pelo Baylor Scott & White Medical Center em 2018 e publicado no Science Journal descobriu que os pacientes que têm uma microbiota intestinal mais diversificada tendem a responder melhor aos tratamentos contra o cancro, como a imunoterapia, em comparação com os pacientes que têm menor diversidade na sua microbiota intestinal.(41)Os pacientes que responderam melhor à imunoterapia para melanoma foram aqueles que apresentavam níveis significativamente mais elevados de cepas bacterianas como Clostridiales e Faecalibacterium em comparação com os pacientes que não responderam muito bem ao tratamento. Foi determinado que estas estirpes bacterianas têm um papel importante a desempenhar no reforço do sistema imunitário e também no aumento da eficiência da imunoterapia no melanoma metastático. O estudo também descobriu que os pacientes que tinham quantidades reduzidas dessas cepas de bactérias apresentavam quantidades maiores de outros tipos de bactérias, incluindo bacteroidales, que são conhecidas por restringir a resposta do sistema imunológico a tratamentos de câncer, como a imunoterapia. Bacteroidales são um grupo de bactérias que estão normalmente presentes no intestino e são capazes de colonizá-lo através de interações especializadas com o sistema imunológico do hospedeiro e outros processos metabólicos.(42)

      A investigação indicou ainda que os pacientes que têm um microbioma intestinal mais diversificado tendem a responder melhor aos tratamentos contra o cancro, como a imunoterapia, em comparação com os pacientes que têm uma microbiota homogénea.(43)Acredita-se que a microbiota é capaz de impactar os resultados dos tratamentos contra o câncer, alterando ou modulando o sistema imunológico. Existem algumas cepas bacterianas que estimulam ou estimulam o sistema imunológico e fazem com que ataquem as células cancerosas. Por outro lado, existem outras cepas que atuam suprimindo a resposta imunológica do organismo, promovendo assim o crescimento de tumores cancerígenos. É por isso que a composição exata da microbiota pode ajudar os médicos a determinar se um paciente responderá positivamente à imunoterapia ou não.(44)

      A microbiota intestinal também é conhecida por impactar o resultado dos tratamentos contra o câncer, pois metaboliza os medicamentos contra o câncer. Existem alguns tipos de bactérias que decompõem os medicamentos quimioterápicos do corpo, o que reduz sua eficiência. Da mesma forma, existem outras estirpes bacterianas que ajudam a transformar os medicamentos inactivos na sua forma activa, aumentando assim a sua eficiência. Ao mesmo tempo, o microbioma intestinal também pode impactar a distribuição e absorção de medicamentos no organismo, o que afeta seus efeitos colaterais e toxicidade geral.(45)

      Há mais provas que mostram que o microbioma intestinal, sendo muito complexo na sua composição exata, pode afetar a forma como o corpo responde à radioterapia. Existem algumas cepas de bactérias que protegem os tumores dos efeitos da radiação, enquanto outras cepas bacterianas tornam os tumores sensíveis à radiação, tornando o tratamento mais eficaz.(46,47)

      Toda esta investigação mostrou a promessa de que, ao manusear ou manipular a microbiota humana, poderá ser possível desenvolver estratégias de tratamento bem-sucedidas para o cancro.

   2. Discussão dos potenciais mecanismos de ação, incluindo resistência à quimioterapia e modulação do sistema imunológico

      Conforme discutido anteriormente, a microbiota humana tem um grande papel a desempenhar no sucesso ou fracasso do tratamento do cancro. Existem vários mecanismos através dos quais a microbiota pode aumentar a eficiência da quimioterapia em muitos tipos de cancro. Um desses mecanismos é a alteração das capacidades metabólicas da microbiota intestinal. Quando nos referimos às capacidades metabólicas da microbiota intestinal, significa que nos referimos aos muitos processos bioquímicos que estes microrganismos do intestino realizam para metabolizar nutrientes e outras substâncias que não são facilmente digeridas pelo corpo humano. Alguns desses processos metabólicos podem incluir respiração, fermentação e processos para fabricar compostos como vitaminas, neurotransmissores e até ácidos graxos de cadeia curta. Todos esses processos afetam nosso bem-estar geral e o funcionamento do corpo.(48,49)

      Da mesma forma, a microbiota intestinal é capaz de metabolizar os medicamentos quimioterápicos, o que também afeta os processos de absorção, distribuição e toxicidade dos medicamentos. Devido a isto, a presença de certos tipos de estirpes de bactérias no intestino pode aumentar a eficiência da quimioterapia, uma vez que a microbiota metaboliza os medicamentos de tal forma que a sua eficácia e potência são melhoradas significativamente.(50)

      Outro mecanismo pelo qual a microbiota humana pode ajudar a melhorar a eficácia da quimioterapia é pela alternância do sistema imunológico. Existem certos tipos de cepas de bactérias presentes na microbiota intestinal que são conhecidas por aumentar a resposta imunológica às células cancerígenas. Por exemplo, existem cepas bacterianas como Lactobacillus, Akkermansia muciniphila e Bifidobacterium que estão associadas a uma resposta aprimorada do sistema imunológico à quimioterapia.(51,52)Sabe-se que estas estirpes bacterianas fabricam certos tipos de metabolitos que estimulam o sistema imunitário e também servem outros propósitos, como reduzir a inflamação e melhorar a eficácia da quimioterapia. Descobriu-se que a cepa bacteriana Akkermansia muciniphila, em particular, desempenha um papel importante na transformação da resposta imunológica ao câncer e na melhoria da eficácia da quimioterapia em modelos animais. No entanto, os estudos em humanos ainda estão pendentes, embora os resultados dos estudos em animais pareçam bastante promissores.(53)Esse mecanismo pode levar a uma maior taxa de mortalidade das células tumorais e, portanto, a uma melhor resposta do paciente à quimioterapia.

      A microbiota intestinal também influencia o bem-estar geral e a saúde dos pacientes com cancro, o que também tem um efeito indireto na eficácia da quimioterapia. Por exemplo, uma vez que a microbiota intestinal ajuda a regular a inflamação, pode ajudar a impactar a progressão do cancro e a resposta global à quimioterapia. Existem várias cepas bacterianas que reduzem a inflamação, incluindo Bifidobacterium, Lactobacillus, Akkermansia mucinphila, Faecalibacterium prausnitzii e Roseburia.(54,55)

      Embora haja falta de estudos em humanos, é seguro dizer que se os pacientes com cancro fizerem um esforço para melhorar a diversidade e a saúde da sua microbiota intestinal, aumentando a ingestão de prebióticos e probióticos, e também fazendo outras mudanças benéficas na dieta, podem ajudar a melhorar o resultado do cancro e também aumentar a eficiência do tratamento do cancro.(56,57)

      Embora a investigação tenha mostrado resultados positivos, há também uma desvantagem da microbiota, uma vez que se sabe que por vezes também causa resistência à quimioterapia. A resistência à quimioterapia refere-se a um fenômeno no qual as células cancerígenas se tornam resistentes aos efeitos dos medicamentos quimioterápicos, levando ao fracasso do tratamento.

      Houve alguns estudos que descobriram que algumas cepas bacterianas podem eventualmente reduzir a eficiência dos medicamentos quimioterápicos, levando à resistência à quimioterapia. Em alguns casos, pode acontecer que alguns tipos de bactérias causem a inativação dos medicamentos quimioterápicos ou as bactérias comecem a competir com as células tumorais para chegar aos nutrientes, o que diminui a quantidade de medicamento que está disponível no corpo para realmente atacar e matar as células tumorais cancerígenas.(58,59)

      Por outro lado, alguns tipos de medicamentos quimioterápicos também provocam certas alterações na composição e diversidade da microbiota do corpo. Estas alterações na população da microbiota podem promover o crescimento de estirpes bacterianas associadas à inflamação e à resistência à quimioterapia.(60)

      No entanto, ainda são necessárias mais pesquisas para compreender melhor as cepas bacterianas exatas que podem estar envolvidas no desenvolvimento da resistência à quimioterapia e para então desenvolver melhores estratégias de tratamento para superar essa resistência.

      Mais uma vez, o uso de probióticos, prebióticos ou outras intervenções para provocar uma mudança na microbiota intestinal pode ajudar a melhorar a eficácia da quimioterapia.

   3. Visão geral do uso de intervenções baseadas na microbiota no tratamento do câncer, incluindo transplante de microbiota fecal e probióticos

      Novas pesquisas sobre o uso de intervenções baseadas na microbiota no tratamento do câncer têm se mostrado muito promissoras.

      Verificou-se que muitos tipos de intervenções baseadas na microbiota podem ajudar a aumentar a eficiência da quimioterapia, reduzir os casos de toxicidade relacionada com a quimioterapia e até ajudar a superar a resistência à quimioterapia em certos casos. Um exemplo tem sido o sucesso do uso do transplante de microbiota fecal (FMT) para melhorar a resposta de pacientes com melanoma avançado e câncer de pulmão de células não pequenas à terapia com inibidores de checkpoint.

      Embora existam dados limitados disponíveis no momento, a pesquisa limitada sobre o uso do transplante de microbiota fecal, ou FMT, mostrou que ele é bem-sucedido no tratamento do câncer. Houve alguns estudos pré-clínicos e estudos de caso que sugerem que o FMT pode ter um impacto positivo nos resultados do câncer. Num estudo de caso, um paciente com cancro do cólon em estádio IV que recebeu FMT de um dador saudável teve uma resposta positiva à imunoterapia e não apresentou sinais de cancro mesmo após um ano de acompanhamento.(61)Outro estudo pré-clínico descobriu que quando o FMT é combinado com quimioterapia, ajuda a melhorar a resposta imune antitumoral, ao mesmo tempo que aumenta as chances de sobrevivência em camundongos comcâncer de cólon.(62)

      Um estudo recente publicado no Cancer Discovery Journal em 2021 analisou a microbiota intestinal de pacientes com câncer submetidos a imunoterapia. O estudo descobriu que os pacientes que tinham uma microbiota intestinal mais diversificada e saudável tiveram melhores respostas ao tratamento e também tiveram melhores chances de sobrevivência geral. Os investigadores sugeriram que a utilização de intervenções baseadas na microbiota, como o FMT, poderia ajudar a restaurar a microbiota intestinal de um paciente, a fim de melhorar potencialmente os resultados da imunoterapia em pacientes com cancro.(63)

      Há também muito interesse no uso de prebióticos e probióticos para intervenções no câncer baseadas na microbiota. Os prebióticos contêm fibras dietéticas não digeríveis que estimulam seletivamente o crescimento e a atividade da microbiota intestinal benéfica. Descobriu-se que os prebióticos melhoram a resposta à quimioterapia em pacientes com câncer e também reduzem os casos de toxicidade induzida pela quimioterapia em estudos com animais.(64)

4. Implicações para a prevenção do câncer

   1. Discussão do potencial das intervenções baseadas na microbiota para a prevenção do câncer

      Há muitas evidências emergentes que são promissoras nesse sentido. Esta evidência sugere que as intervenções baseadas na microbiota podem realmente ser utilizadas para a prevenção do cancro. Estudos demonstraram que a composição exata e a diversidade da microbiota intestinal podem ter um impacto substancial no desenvolvimento e progressão do cancro. Ao mesmo tempo, intervenções que também podem modificar a microbiota podem, na verdade, ajudar a prevenir o cancro ou mesmo reduzir o risco de cancro.

      Além do uso regular de prebióticos e probióticos, fazer certas mudanças positivas na dieta e no estilo de vida também pode promover uma microbiota saudável, que reduz o risco de câncer. Por exemplo, seguir uma dieta rica em fibras, frutas e vegetais tem sido associado a uma diminuição do risco de desenvolver muitos tipos de cancro, incluindo o cancro colorrectal.(65)Ao mesmo tempo, também foi demonstrado que praticar actividade física regular promove uma microbiota saudável e reduz o risco de cancro.(66)

      Embora seja necessária mais investigação nesta área, existem muitas evidências promissoras que indicam que as intervenções baseadas na microbiota podem ser utilizadas com sucesso na prevenção do cancro.

   2. Análise das evidências que apoiam o uso de probióticos e prebióticos para prevenção do câncer

      Foi demonstrado que os prebióticos e probióticos têm propriedades anticancerígenas e podem reduzir o risco de desenvolver certos tipos de câncer. Descobriu-se que os prebióticos, que são ingredientes alimentares não digeríveis que promovem o crescimento de bactérias intestinais benéficas, diminuem o risco de câncer colorretal.(67)

      Alguns prebióticos que desempenham um papel potencial na prevenção do câncer são os seguintes:

      • Inulina:Este prebiótico é um tipo de fibra alimentar que pode ser encontrada em muitas frutas, vegetais e grãos integrais. Estudos em animais demonstraram que tem potenciais efeitos anticancerígenos.(68,69)
      • Fruto-oligossacarídeos (FOS):FOS é um tipo de prebiótico encontrado em muitas frutas e vegetais, incluindo banana, cebola e alho. Descobriu-se que os fruto-oligossacarídeos têm potenciais efeitos anticancerígenos em estudos com animais.(70)
      • Galacto-oligossacarídeos (GOS):Este é um tipo de prebiótico encontrado no leite humano, bem como em certas leguminosas e grãos integrais. Foi demonstrado que tem poderosos efeitos anticancerígenos em estudos com animais.(71)

      Os probióticos, por outro lado, são bactérias vivas que proporcionam uma variedade de benefícios à saúde do hospedeiro quando consumidos em quantidades limitadas. Estudos descobriram que existem certas cepas probióticas que podem alterar a microbiota intestinal e reduzir o risco de câncer de cólon.(72)

      Alguns probióticos que ajudam na prevenção do câncer são os seguintes:

      • Lactobacillus acidophilus:Lactobacillus acidophilus é um tipo de probiótico que pode ser encontrado em muitos alimentos fermentados, incluindo iogurte, kefir e chucrute. Estudos em animais descobriram que este probiótico tem poderosos efeitos anticancerígenos.(73)
      • Bifidobacterium bifidum:Outro tipo de probiótico, o Bifidobacterium bifidum, pode ser encontrado em muitos alimentos fermentados e alguns laticínios. Estudos descobriram que tem potenciais efeitos anticancerígenos.(74)
      • Saccharomyces boulardii:Este é um tipo de probiótico de levedura que demonstrou ter algumas poderosas propriedades anticancerígenas.(75)

   3. Visão geral dos desafios e limitações das intervenções baseadas na microbiota para a prevenção do câncer

      Embora o campo das intervenções baseadas na microbiota para o cancro se tenha mostrado promissor, ainda é muito cedo para compreender exactamente até que ponto estas terapias podem ser benéficas. No entanto, existem vários desafios e limitações quando falamos de intervenções baseadas na microbiota para a prevenção do cancro. Estes incluem:

      • Diversidade da Microbiota:A microbiota de cada pessoa é única e há muita variação na composição e quantidade de cepas bacterianas encontradas entre os indivíduos. Estas diferenças na microbiota tornaram bastante desafiador o desenvolvimento de uma abordagem “universal” para esses tipos de intervenções baseadas na microbiota que funcionem com todas as pessoas.
      • Falta de conhecimento sobre como funcionam os microrganismos:Embora os investigadores tenham identificado várias estirpes microbianas que estão especificamente associadas ao cancro, a forma exacta como estes microrganismos promovem ou restringem o desenvolvimento e a propagação de células cancerígenas não é completamente compreendida. Esta falta de compreensão é um grande desafio para o desenvolvimento de intervenções mais eficazes baseadas na microbiota.
      • Ensaios clínicos limitados e estudos em humanos:Embora haja um conjunto crescente de evidências que sugerem que a microbiota humana desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão do cancro, existem actualmente muito poucos ensaios clínicos ou estudos em humanos que investiguem se as intervenções baseadas na microbiota podem desempenhar um papel na prevenção do cancro. Há uma necessidade premente de realizar estudos maiores e bem desenhados que possam estabelecer a eficácia de tais métodos de tratamento e prevenção.
      • Questões de segurança:Existem, claro, preocupações relacionadas com a segurança das intervenções baseadas na microbiota, especialmente processos como o transplante de microbiota fecal (FMT). Esses processos apresentam risco de infecções e também existe potencial para reações imunológicas negativas e outros efeitos colaterais.
      • Falta de padrões:Há uma falta de padronização nas intervenções baseadas na microbiota. Não existem normas em vigor para a obtenção de microbiota, métodos utilizados para entrega ou duração exata do tratamento. A padronização de tais fatores é necessária para garantir que não haja reações adversas.

5. Direções Futuras

   1. Discussão da pesquisa atual e direções futuras no campo da microbiota e do câncer

      A investigação actual no domínio da microbiota e do cancro está mais ou menos focada em aumentar a compreensão dos mecanismos pelos quais a microbiota intestinal afecta o desenvolvimento e a progressão do cancro, ao mesmo tempo que se concentra no desenvolvimento de intervenções baseadas na microbiota para a prevenção e tratamento do cancro.

      Os investigadores têm estudado os mecanismos exatos pelos quais a microbiota intestinal tem impacto no desenvolvimento e progressão do cancro. Por exemplo, estudos têm analisado como os metabolitos produzidos pela microbiota influenciam o crescimento e a sobrevivência das células cancerígenas e como as bactérias intestinais podem regular as respostas imunitárias para impactar o desenvolvimento e a propagação do cancro.(76)

      Os investigadores também estão a tentar desenvolver e testar várias intervenções baseadas na microbiota para a prevenção e tratamento do cancro. Por exemplo, um estudo testou a eficácia de probióticos, prebióticos e TMF na diminuição do risco de cancro ou, pelo menos, na melhoria dos resultados do cancro.(77)

      Há também um interesse crescente em explorar o potencial do uso da microbiota intestinal para regular a resposta do paciente a tratamentos contra o câncer, como a imunoterapia. Os pesquisadores têm observado como certas cepas de bactérias intestinais podem impactar a eficácia dos inibidores do ponto de controle imunológico, que é um tipo de imunoterapia contra o câncer que tem como alvo certas moléculas localizadas nas células do sistema imunológico, a fim de aumentar sua atividade anticancerígena.(33)

      Além disso, alguns estudos sugeriram mesmo que a composição e função da microbiota poderiam ser utilizadas como biomarcadores para melhorar o processo de diagnóstico e prognóstico do cancro. Estudos estão analisando a capacidade do diagnóstico baseado na microbiota para complementar ou eventualmente substituir os atuais métodos tradicionais de rastreio do cancro.(78)

      Nos próximos anos, espera-se que a investigação no domínio da microbiota e do cancro continue a centrar-se no desenvolvimento de intervenções baseadas na microbiota para a prevenção e tratamento do cancro, procurando ao mesmo tempo melhorar a compreensão básica dos mecanismos pelos quais a microbiota intestinal impacta o cancro.

   2. Análise do potencial de intervenções baseadas na microbiota para tratamento e prevenção personalizados do câncer

      Com o interesse crescente em intervenções baseadas na microbiota, os investigadores têm analisado o potencial de desenvolvimento de abordagens personalizadas para o tratamento e prevenção do cancro. As abordagens personalizadas às intervenções baseadas na microbiota têm em conta as diferenças individuais na composição e função da microbiota. Por exemplo, vários estudos estão a investigar como a utilização de estirpes probióticas ou prebióticos específicos pode ser personalizada ou adaptada ao perfil único da microbiota de um indivíduo para alcançar os melhores resultados de prevenção ou tratamento do cancro.(79)

   3. Visão geral dos desafios e oportunidades no desenvolvimento de intervenções para o câncer baseadas na microbiota

      As intervenções baseadas na microbiota têm mostrado muitos resultados promissores em estudos pré-clínicos e em animais/humanos para a prevenção e tratamento do cancro. No entanto, ainda existem alguns desafios e oportunidades associados que só se desenvolverão e serão resolvidos com o tempo.

      Alguns desses desafios incluem:

      • Diversidade da Microbiota:Como mencionado acima, a microbiota humana é altamente diversificada e varia de pessoa para pessoa, dificultando o estabelecimento de qualquer tipo de estratégia de intervenção universal.
      • Preocupações de segurança:As intervenções baseadas na microbiota ainda acarretam muitas preocupações de segurança, incluindo o risco de transferência de microrganismos infecciosos ou genes de resistência a antibióticos para o paciente.
      • Questões regulatórias:As agências reguladoras ainda não apresentaram quaisquer directrizes claras para o desenvolvimento e aprovação de intervenções baseadas na microbiota.

      Algumas oportunidades que existem neste campo nos próximos anos incluem:

      • Medicina Personalizada:Tal como discutido na secção anterior, as intervenções baseadas na microbiota estão a ser exploradas como uma opção para personalizar os tratamentos de acordo com a composição da microbiota de um indivíduo.
      • Terapias Combinadas:Existem oportunidades de combinar intervenções baseadas na microbiota com outras terapias, como quimioterapia e imunoterapia, para melhorar a eficácia dos tratamentos contra o cancro e também reduzir a toxicidade.
      • Uso de Probióticos e Prebióticos: Probióticose os prebióticos têm se mostrado muito promissores na regulação da microbiota e na redução do risco de câncer. Esta pode ser uma oportunidade potencial a ser explorada no futuro.

6. Considerações Éticas e Sociais

   1. Discussão de considerações éticas e sociais relacionadas ao uso de intervenções baseadas na microbiota para o câncer

      Não há dúvida de que o uso crescente de intervenções baseadas na microbiota para o cancro levantou muitas considerações éticas e sociais que devem ser consideradas antes que o campo se desenvolva mais.

      A primeira questão que surge é a do consentimento informado do paciente. Os pacientes precisam ser totalmente informados sobre os potenciais riscos e benefícios das intervenções baseadas na microbiota e fornecer o seu consentimento antes de serem submetidos a tais tratamentos.

      Existem também preocupações relacionadas com a equidade e o acesso. Afinal, as intervenções baseadas na microbiota são caras e não estão disponíveis para todos os pacientes, o que poderia agravar quaisquer disparidades de saúde existentes.

      Há também a questão das consequências não intencionais. Uma vez que não se sabe muito sobre a microbiota humana, a alteração da microbiota pode ter efeitos potencialmente indesejados e adversos noutros aspectos da saúde de um paciente. São necessários estudos bem concebidos e de longo prazo para compreender plenamente os potenciais riscos e benefícios de tais intervenções.

   2. Análise do impacto potencial destas considerações no acesso a intervenções e resultados baseados na microbiota

      As considerações éticas e sociais associadas à utilização de intervenções baseadas na microbiota para o cancro podem ter um impacto substancial no acesso a estas intervenções e nos seus resultados. Alguns desses impactos podem incluir:

      • Quem recebe o tratamento?:Conforme mencionado acima, existem várias disparidades no que diz respeito ao acesso a intervenções baseadas na microbiota. Essas disparidades baseiam-se no status socioeconômico, na raça e até na geografia. Tais factores podem resultar na negação de tratamentos potencialmente salvadores a algumas pessoas.
      • Desafios regulatórios:O desenvolvimento e aprovação de intervenções baseadas na microbiota podem enfrentar desafios regulamentares devido à novidade e complexidade destas intervenções.
      • Privacidade de dados:As intervenções baseadas na microbiota podem envolver a recolha e análise de informações sensíveis de saúde dos pacientes. É por isso que é importante garantir que tais informações sejam mantidas em segurança para manter a privacidade do paciente e evitar qualquer tipo de discriminação do paciente.

      Será necessário abordar estas considerações para garantir que todos tenham acesso a intervenções baseadas na microbiota que podem salvar vidas.

   3. Estratégias para abordar considerações éticas e sociais

      Existem muitas estratégias que podem ser postas em prática para abordar as considerações éticas e sociais relacionadas com a utilização de intervenções baseadas na microbiota para o cancro. Alguns deles incluem:

      • Envolvimento da comunidade:O envolvimento comunitário pode ser uma estratégia importante para garantir que o desenvolvimento de intervenções baseadas na microbiota tenha em conta as necessidades e preocupações das comunidades que serão afectadas. Isto pode envolver o envolvimento com grupos de defesa dos pacientes, líderes comunitários e outras partes interessadas para garantir que as suas perspectivas sejam ouvidas e consideradas.
      • Promoção da educação e divulgação:Os esforços de educação e divulgação podem ajudar a aumentar a consciencialização sobre os potenciais benefícios e riscos das intervenções baseadas na microbiota e podem ajudar a resolver preocupações e conceitos errados que os pacientes e o público em geral possam ter.
      • Garantindo o acesso para todos:Garantir o acesso equitativo às intervenções baseadas na microbiota é uma consideração importante, especialmente tendo em conta o potencial destas intervenções serem caras ou de difícil acesso. Os esforços para garantir o acesso equitativo podem incluir a redução de custos, o aumento da cobertura de seguros ou o desenvolvimento de programas para ajudar os pacientes de baixos rendimentos a aceder a estes tratamentos.
      • Supervisão Ética e Regulatória:Finalmente, é fundamental garantir a supervisão ética e regulamentar da investigação e da utilização clínica de intervenções baseadas na microbiota. Isto pode envolver o estabelecimento de diretrizes éticas e conselhos de revisão para garantir que o desenvolvimento e a utilização destas intervenções sejam consistentes com os princípios éticos e que os pacientes sejam protegidos de danos.

7. Conclusão

1. Resumo das principais conclusões

   Embora não seja fácil resumir as muitas possibilidades que o campo das intervenções baseadas na microbiota oferece para o tratamento e prevenção do cancro, não há dúvida de que os primeiros estudos mostraram resultados bastante promissores, tanto em estudos pré-clínicos como em humanos/animais.

   No entanto, ainda existem muitos desafios e limitações que este campo enfrenta, incluindo a falta de protocolos padronizados, a grande diversidade da microbiota entre as pessoas e as muitas considerações éticas e sociais. Apesar destes desafios, os benefícios potenciais das intervenções baseadas na microbiota para a prevenção e tratamento do cancro parecem ser significativos, e a investigação futura deve centrar-se na abordagem destes desafios e na optimização da utilização de intervenções baseadas na microbiota na prática clínica.

   As estratégias para abordar considerações éticas e sociais incluem o envolvimento com diversas comunidades e partes interessadas, educar o público em geral sobre a existência de tais intervenções, garantir o acesso a todos, ter regulamentos padronizados e promover a transparência nos processos de investigação e desenvolvimento.

2. Discussão do impacto potencial da incorporação de intervenções baseadas na microbiota na prevenção e tratamento do câncer

   A incorporação de intervenções baseadas na microbiota na prevenção e tratamento do cancro tem o potencial de impactar significativamente os resultados do cancro. Ao visar a microbiota humana, estes tratamentos poderiam potencialmente melhorar a eficiência dos tratamentos contra o cancro existentes, ao mesmo tempo que reduzem os efeitos secundários relacionados com o tratamento e melhoram as taxas de sobrevivência globais. As intervenções baseadas na microbiota também têm o potencial de prevenir o desenvolvimento de certos cancros, reduzindo a inflamação e melhorando a função imunitária.

3. Considerações finais sobre o papel da microbiota no câncer

   A microbiota pode desempenhar um papel importante na manutenção da saúde e do bem-estar humano. A evidência emergente que liga o papel da microbiota no cancro é uma indicação importante do potencial oculto para o desenvolvimento de novas intervenções baseadas na microbiota para a prevenção e tratamento do cancro. Estas intervenções têm um potencial significativo para serem eficazes, seguras e bem toleradas, uma vez que são retiradas do próprio microbioma do paciente. No entanto, considerações éticas e sociais também devem ser tidas em conta para garantir que o acesso a estas intervenções esteja disponível para todos e que a sua utilização não crie novas disparidades na saúde.

   Do ponto de vista atual, ainda é necessária muita investigação para compreender plenamente a complexa relação que existe entre a microbiota humana e o cancro, e para desenvolver intervenções eficazes e direcionadas baseadas na microbiota.

Referências:

1. Jandhyala, SM, Talukdar, R., Subramanyam, C., Vuyyuru, H., Sasikala, M. e Reddy, DN, 2015. Papel da microbiota intestinal normal. Jornal mundial de gastroenterologia: WJG, 21(29), p.8787.
2. Thursby, E. e Juge, N., 2017. Introdução à microbiota intestinal humana. Revista bioquímica, 474(11), pp.1823-1836.
3. Thursby, E. e Juge, N., 2017. Introdução à microbiota intestinal humana. Revista bioquímica, 474(11), pp.1823-1836.
4. Korecka, A. e Arulampalam, V., 2012. O microbioma intestinal: flagelo, sentinela ou espectador?. Jornal de microbiologia oral, 4(1), p.9367.
5. Lloyd-Price, J., Abu-Ali, G. e Huttenhower, C., 2016. O microbioma humano saudável. Medicina do genoma, 8(1), pp.1-11.
6. Bull, MJ e Plummer, NT. (2014) Parte 1: O microbioma intestinal humano na saúde e na doença, Medicina integrativa (Encinitas, Califórnia). Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4566439/
7. Vivarelli, S., Salemi, R., Candido, S., Falzone, L., Santagati, M., Stefani, S., Torino, F., Banna, GL, Tonini, G. e Libra, M., 2019. Microbiota intestinal e câncer: da patogênese à terapia. Cânceres, 11(1), p.38.
8. Guo, Y., Zhang, Y., Gerhard, M., Gao, JJ, Mejias-Luque, R., Zhang, L., Vieth, M., Ma, JL, Bajbouj, M., Suchanek, S. e Liu, WD, 2020. Efeito do Helicobacter pylori na microbiota gastrointestinal: um estudo de base populacional em Linqu, uma área de alto risco de câncer gástrico. Intestino, 69(9), pp.1598-1607.
9. Gao, JJ, Zhang, Y., Gerhard, M., Mejias-Luque, R., Zhang, L., Vieth, M., Ma, JL, Bajbouj, M., Suchanek, S., Liu, WD e Ulm, K., 2018. Associação entre microbiota intestinal e lesões gástricas relacionadas ao Helicobacter pylori em uma população de alto risco de câncer gástrico. Fronteiras em microbiologia celular e de infecção, 8, p.202.
10. Patyar, S., Joshi, R., Byrav, DS, Prakash, A., Medhi, B. e Das, BK, 2010. Bactérias na terapia do câncer: uma nova estratégia experimental. Jornal de ciências biomédicas, 17(1), pp.1-9.
11. Felgner, S., Kocijancic, D., Frahm, M. e Weiss, S., 2016. Bactérias na terapia do câncer: renascimento de um conceito antigo. Revista internacional de microbiologia, 2016.
12. Sarotra, P. e Medhi, B., 2016. Uso de bactérias na terapia do câncer. Estratégias Atuais em Terapia Gênica do Câncer, pp.111-121.
13. Moysidou, C.M. e Owens, RM, 2021. Avanços na modelagem do eixo microbioma-intestino-cérebro humano in vitro. Transações da Sociedade Bioquímica, 49(1), pp.187-201.
14. Chen, X., D’Souza, R. e Hong, ST, 2013. O papel da microbiota intestinal no eixo intestino-cérebro: desafios e perspectivas atuais. Proteína e célula, 4, pp.403-414.
15. Coker, OO, Liu, C., Wu, WKK, Wong, SH, Jia, W., Sung, JJ e Yu, J., 2022. Metabólitos intestinais alterados e interações da microbiota estão implicados na carcinogênese colorretal e podem ser biomarcadores diagnósticos não invasivos. Microbioma, 10(1), p.35.
16. Li, J., Zhang, AH, Wu, FF. e Wang, XJ, 2022. Alterações na microbiota intestinal e seus metabólitos no câncer colorretal: progresso recente e perspectivas futuras. Fronteiras em Oncologia, 12, p.841552.
17. Yazici, C., Wolf, PG, Kim, H., Cross, TWL, Vermillion, K., Carroll, T., Augustus, GJ, Mutlu, E., Tussing-Humphreys, L., Braunschweig, C. e Xicola, RM, 2017. Associação dependente de raça de bactérias sulfidogênicas com câncer colorretal. Gut, 66(11), pp.1983-1994.
18. Al Bander, Z., Nitert, MD, Mousa, A. e Naderpoor, N., 2020. A microbiota intestinal e a inflamação: uma visão geral. Revista internacional de pesquisa ambiental e saúde pública, 17(20), p.7618.
19. Mukherjee, S., Joardar, N., Sengupta, S. e Babu, S.P.S., 2018. Micróbios intestinais como terapêutica futura no tratamento de doenças inflamatórias e infecciosas: lições de descobertas recentes. O Jornal de Bioquímica Nutricional, 61, pp.111-128.
20. Ferreira, C.M., Vieira, A.T., Vinolo, M.A.R., Oliveira, F.A., Curi, R. e Martins, F.D.S., 2014. O papel central da microbiota intestinal nas doenças inflamatórias crónicas. Jornal de pesquisa em imunologia, 2014.
21. Rutsch, A., Kantsjö, JB e Ronchi, F., 2020. O eixo intestino-cérebro: como a microbiota e o inflamassoma do hospedeiro influenciam a fisiologia e a patologia do cérebro. Fronteiras em imunologia, 11, p.604179.
22. Zhou, CB, Zhou, YL. e Fang, J.Y., 2021. Microbiota intestinal na resposta imune ao câncer e imunoterapia. Tendências em câncer, 7(7), pp.647-660.
23. Cheng, WY, Wu, CY. e Yu, J., 2020. O papel da microbiota intestinal no tratamento do câncer: amigo ou inimigo?. Intestino, 69(10), pp.1867-1876.
24. Kim, D., Zeng, M.Y. e Núñez, G., 2017. A interação entre as células imunológicas do hospedeiro e a microbiota intestinal em doenças inflamatórias crônicas. Medicina experimental e molecular, 49(5), pp.e339-e339.
25. Park, CH, Eun, CS e Han, DS, 2018. Microbiota intestinal, inflamação crônica e câncer colorretal. Pesquisa intestinal, 16(3), p.338.
26. Bollrath, J. e Powrie, FM, 2013, novembro. Controlando a fronteira: células T reguladoras e homeostase intestinal. Em Seminários em Imunologia (Vol. 25, No. 5, pp. 352-357). Imprensa Acadêmica.
27. Louis, P., Hold, GL e Flint, HJ, 2014. A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal. Nature revisa microbiologia, 12(10), pp.661-672.
28. Rooks, M.G. e Garrett, WS, 2016. Microbiota intestinal, metabólitos e imunidade do hospedeiro. Nature revisa imunologia, 16(6), pp.341-352.
29. Meng, C., Bai, C., Brown, TD, Hood, LE. e Tian, ​​Q., 2018. Microbiota intestinal humana e câncer gastrointestinal. Genômica, proteômica e bioinformática, 16(1), pp.33-49.
30. Ren, Z., Li, A., Jiang, J., Zhou, L., Yu, Z., Lu, H., Xie, H., Chen, X., Shao, L., Zhang, R. e Xu, S., 2019. Análise do microbioma intestinal como uma ferramenta para biomarcadores não invasivos direcionados para carcinoma hepatocelular precoce. Intestino, 68(6), pp.1014-1023.
31. Cancer.net (sem data) Cancer.Net. Disponível em: https://www.cancer.net/ (Acessado em: 15 de abril de 2023).
32. O que é um transplante de medula óssea (transplante de células-tronco)? (2021) Cancer.Net. Disponível em: https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treatment/bone-marrowstem-cell-transplantation/what-bone-marrow-transplant-stem-cell-transplant (Acessado em: 15 de abril de 2023).
33. Schwabe, R.F. e Jobin, C., 2013. O microbioma e o câncer. Nature Reviews Câncer, 13(11), pp.800-812.
34. Geller, LT, Barzily-Rokni, M., Danino, T., Jonas, OH, Shental, N., Nejman, D., Gavert, N., Zwang, Y., Cooper, ZA, Shee, K. e Thaiss, CA, 2017. Papel potencial das bactérias intratumorais na mediação da resistência do tumor ao medicamento quimioterápico gemcitabina. Ciência, 357(6356), pp.1156-1160.
35. Kostic, AD, Gevers, D., Pedamallu, CS, Michaud, M., Duke, F., Earl, AM, Ojesina, AI, Jung, J., Bass, AJ, Tabernero, J. e Baselga, J., 2012. A análise genômica identifica associação de Fusobacterium com carcinoma colorretal. Pesquisa do genoma, 22(2), pp.292-298.
36. Wang, T., Cai, G., Qiu, Y., Fei, N., Zhang, M., Pang, X., Jia, W., Cai, S. e Zhao, L., 2012. Segregação estrutural da microbiota intestinal entre pacientes com câncer colorretal e voluntários saudáveis. A revista ISME, 6(2), pp.320-329.
37. Pushalkar, S., Hundeyin, M., Daley, D., Zambirinis, CP, Kurz, E., Mishra, A., Mohan, N., Aykut, B., Usyk, M., Torres, LE e Werba, G., 2018. O microbioma do câncer pancreático promove oncogênese por indução de supressão imunológica inata e adaptativa. O microbioma influencia a oncogênese pancreática. Descoberta do câncer, 8(4), pp.403-416.
38. Lee, SH, Sung, JY, Yong, D., Chun, J., Kim, SY, Song, JH, Chung, KS, Kim, EY, Jung, JY, Kang, YA e Kim, Y.S., 2016. Caracterização do microbioma no líquido de lavagem broncoalveolar de pacientes com câncer de pulmão em comparação com lesões benignas semelhantes a massa. Câncer de pulmão, 102, pp.89-95.
39. Ajab, S., Zoughbor, S., Labania, L., Olanda, M., Östlundh, L. e Al Rasbi, Z., 2022. O papel da microbiota nos resultados da imunoterapia em pacientes com câncer colorretal: Um protocolo para uma revisão sistemática. Plos um, 17(8), p.e0273314.
40. Lin, Y., Kong, D.X. e Zhang, Y.N., 2022. A composição da microbiota influencia a eficácia da imunoterapia contra o câncer colorretal?. Fronteiras em Oncologia, p.1257.
41. Najmi, M., Tran, T., Witt, RG. e Nelson, K.C., 2022. Modulação do microbioma intestinal para melhorar a resposta à imunoterapia em pacientes com melanoma metastático: uma revisão clínica. Dermatologia e Terapia, 12(11), pp.2489-2497.
42. Bacteroidales (sem data) Bacteroidales – uma visão geral | Tópicos ScienceDirect. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/bacteroidales (Acessado em 15 de abril de 2023).
43. Ajab, S., Zoughbor, S., Labania, L., Olanda, M., Östlundh, L. e Al Rasbi, Z., 2022. O papel da microbiota nos resultados da imunoterapia em pacientes com câncer colorretal: Um protocolo para uma revisão sistemática. Plos um, 17(8), p.e0273314.
44. Cheng, WY, Wu, CY. e Yu, J., 2020. O papel da microbiota intestinal no tratamento do câncer: amigo ou inimigo?. Intestino, 69(10), pp.1867-1876.
45. Jain, T., Sharma, P., Are, AC, Vickers, SM. e Dudeja, V., 2021. Novos insights sobre o eixo câncer-microbioma-imune: descriptografando uma década de descobertas. Frente Immunol 12: 622064.
46. Heshiki, Y., Vazquez-Uribe, R., Li, J., Ni, Y., Quainoo, S., Imamovic, L., Li, J., Sørensen, M., Chow, BK, Weiss, GJ e Xu, A., 2020. Modulação previsível dos resultados do tratamento do câncer pela microbiota intestinal. Microbioma, 8, pp.1-14.
47. Ma, J., Zhu, W. e Liu, B., 2021. Papel do microbioma intestinal no resultado da imunoterapia contra o câncer. Jornal Internacional de Câncer, 149(4), pp.760-768.
48. Abdollahi-Roodsaz, S., Abramson, SB. e Scher, JU, 2016. O papel metabólico da microbiota intestinal na saúde e nas doenças reumáticas: mecanismos e intervenções. Nature Reviews Reumatologia, 12(8), pp.446-455.
49. Kumar, M., Babaei, P., Ji, B. e Nielsen, J., 2016. Microbiota intestinal humana e envelhecimento saudável: desenvolvimentos recentes e perspectivas futuras. Nutrição e Envelhecimento Saudável, 4(1), pp.3-16.
50. Deleemans, JM, Chleilat, F., Reimer, RA, Henning, JW, Baydoun, M., Piedalue, KA, McLennan, A. e Carlson, LE, 2019. O estudo quimio-intestinal: Investigando os efeitos de longo prazo da quimioterapia na microbiota intestinal, parâmetros metabólicos, imunológicos, psicológicos e cognitivos em adultos jovens sobreviventes de câncer; protocolo de estudo. Câncer BMC, 19(1), pp.1-11.
51. Alexander, JL, Wilson, ID, Teare, J., Marchesi, JR, Nicholson, JK e Kinross, J.M., 2017. Modulação da microbiota intestinal da eficácia e toxicidade da quimioterapia. Nature Reviews Gastroenterologia e Hepatologia, 14(6), pp.356-365.
52. Karin, M., Jobin, C. e Balkwill, F., 2014. Quimioterapia, imunidade e microbiota – um novo triunvirato. Nat Med, 20(2), pp.126-127.
53. Souza, R.O., Miranda, V.C., Quintanilha, M.F., Gallotti, B., Oliveira, S.R., Silva, J.L., Alvarez-Leite, J.I., Jesus, L.C., Azevedo, V., Vital, K.D. and Fernandes, S.O., 2023. Evaluation of the Treatment with Akkermansia muciniphila BAA-835 of Chemotherapy-induced Mucositis in Mice. Probiotics and Antimicrobial Proteins, pp.1-18.
54. Wang, G., Si, Q., Yang, S., Jiao, T., Zhu, H., Tian, ​​P., Wang, L., Li, X., Gong, L., Zhao, J. e Zhang, H., 2020. As bactérias do ácido láctico reduzem os sintomas do diabetes em ratos, aliviando a disbiose e a inflamação da microbiota intestinal de diferentes maneiras. Comida e função, 11(7), pp.5898-5914.
55. Riglar, DT e Silver, PA, 2018. Engenharia de bactérias para aplicações diagnósticas e terapêuticas. Nature Reviews Microbiologia, 16(4), pp.214-225.
56. Zheng, D.W., Li, R.Q., An, J.X., Xie, T.Q., Han, Z.Y., Xu, R., Fang, Y. e Zhang, X.Z., 2020. Os esporos probióticos encapsulados em prebióticos regulam a microbiota intestinal e suprimem o câncer de cólon. Materiais Avançados, 32(45), p.2004529.
57. Fotiadis, CI, Stoidis, CN, Spyropoulos, BG. e Zografos, ED, 2008. Papel dos probióticos, prebióticos e simbióticos na quimioprevenção do câncer colorretal. Jornal mundial de gastroenterologia: WJG, 14(42), p.6453.
58. Papanicolas, LE, Gordon, DL, Wesselingh, SL. e Rogers, G.B., 2018. Não apenas antibióticos: a quimioterapia contra o câncer está causando resistência antimicrobiana?. Tendências em microbiologia, 26(5), pp.393-400.
59. Pandya, G., Kirtonia, A., Singh, A., Goel, A., Mohan, CD, Rangappa, KS, Pandey, AK, Kapoor, S., Tandon, S., Sethi, G. e Garg, M., 2022, novembro. Uma revisão abrangente do papel multifacetado da microbiota no carcinoma pancreático humano. Em Seminários em biologia do câncer (Vol. 86, pp. 682-692). Imprensa Acadêmica.
60. Anfossi, S. e Calin, GA, 2020. Microbiota intestinal: um novo ator na regulação da eficácia da imunoterapia e da quimioterapia. Resistência a Medicamentos contra o Câncer, 3(3), p.356.
61. Routy, B., Le Chatelier, E., Derosa, L., Duong, CP, Alou, MT, Daillère, R., Fluckiger, A., Messaoudene, M., Rauber, C., Roberti, MP e Fidelle, M., 2018. O microbioma intestinal influencia a eficácia da imunoterapia baseada em PD-1 contra tumores epiteliais. Ciência, 359(6371), pp.91-97.
62. Europa, P.M.C., 2015. artigo gratuito][Resumo][Google Scholar] Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, Benyamin FW. Man Lei Y, Jabri B, Alegre ML, Chang EB, Gajewski TF, Science (Nova York, NY), 350, p.1084.
63. Gopalakrishnan, V., Spencer, CN, Nezi, L., Reuben, A., Andrews, MC, Karpinets, TV, Prieto, PA, Vicente, D., Hoffman, K., Wei, SC e Cogdill, AP, 2018. O microbioma intestinal modula a resposta à imunoterapia anti-PD-1 em pacientes com melanoma. Ciência, 359(6371), pp.97-103.
64. Sun, J., Liu, S., Ling, Z., Wang, F., Ling, Y., Gong, T., Fang, N., Ye, S., Si, J. e Liu, J., 2019. Frutooligossacarídeos que melhoram déficits cognitivos e neurodegeneração em camundongos transgênicos APP/PS1 por meio da modulação da microbiota intestinal. Jornal de química agrícola e alimentar, 67(10), pp.3006-3017.
65. Rafter, J., 2003. Probióticos e câncer de cólon. Melhores Práticas e Pesquisa em Gastroenterologia Clínica, 17(5), pp.849-859.
66. Wang, H., Lee, IS, Braun, C. e Enck, P., 2016. Efeito dos probióticos nas funções do sistema nervoso central em animais e humanos: uma revisão sistemática. Jornal de neurogastroenterologia e motilidade, 22(4), p.589.
67. Wang, L., He, X., Ugai, T., Haruki, K., Lo, CH, Hang, D., Akimoto, N., Fujiyoshi, K., Wang, M., Fuchs, CS e Meyerhardt, JA, 2021. Fatores de risco e incidência de câncer colorretal de acordo com os principais subtipos moleculares. JNCI Cancer Spectrum, 5(1), p.pkaa089.
68. Gupta, N., Jangid, A.K., Pooja, D. e Kulhari, H., 2019. Inulina: Uma ferramenta polissacarídica nova e elástica para aplicações biomédicas e nutricionais. Jornal internacional de macromoléculas biológicas, 132, pp.852-863.
69. Pool-Zobel, BL, 2005. Frutanos do tipo inulina e redução do risco de câncer de cólon: revisão de dados experimentais e humanos. British Journal of Nutrition, 93(S1), pp.S73-S90.
70. Bornet, F.R. e Brouns, F., 2002. Propriedades imunoestimulantes e promotoras da saúde intestinal de fruto-oligossacarídeos de cadeia curta. Revisões nutricionais, 60(10), pp.326-334.
71. Macfarlane, GT, Steed, H. e Macfarlane, S., 2008. Metabolismo bacteriano e efeitos relacionados à saúde de galacto-oligossacarídeos e outros prebióticos. Jornal de microbiologia aplicada, 104(2), pp.305-344.
72. Mai, G.D., Monda, V.N.C.N.Z.O., Messina, A., Polito, R., Tarty, N.C.O.L.A., Ambrosium, A., Pisanelle, D.T.T. Freira, ND e Ameta, A., 2020. Atividade física de modificação do estilo de vida induzindo benefícios ao estado de saúde. Lei Médica Mediterrânea, 36(3), pp.1913–1919.
73. Deepak, V., Ramachandran, S., Balahmar, RM, Pandian, SRK, Sivasubramaniam, SD, Nellaiah, H. e Sundar, K., 2016. Avaliação in vitro das propriedades anticancerígenas de exopolissacarídeos de Lactobacillus acidophilus em linhas celulares de câncer de cólon. In Vitro Cellular & Developmental Biology-Animal, 52, pp.163-173.
74. Reghu, S. e Miyako, E., 2022. Bifidobacterium bifidum nanoengenharia com atividade óptica para imunoteranósticos de câncer fototérmico. Nano Cartas, 22(5), pp.1880-1888.
75. Pakbin, B., Dibazar, SP, Allahyari, S., Javadi, M., Amani, Z., Farasat, A. e Darzi, S., 2022. Propriedades anticancerígenas do probiótico Saccharomyces boulardii sobrenadante em células de câncer de mama humano. Probióticos e Proteínas Antimicrobianas, pp.1-9.
76. Dong, L., Xie, J., Wang, Y. e Zuo, D., 2020. Microbiota intestinal e respostas imunológicas. Microbiota intestinal e patogênese de lesões de órgãos, pp.165-193.
77. Viaud, S., Saccheri, F., Mignot, G., Yamazaki, T., Daillère, R., Hannani, D., Enot, DP, Pfirschke, C., Engblom, C., Pittet, MJ e Schlitzer, A., 2013. A microbiota intestinal modula os efeitos imunológicos anticancerígenos da ciclofosfamida. ciência, 342(6161), pp.971-976.
78. Garrett, WS, 2015. Câncer e a microbiota. Ciência, 348(6230), pp.80-86.
79. Zitvogel, L., Ma, Y., Raoult, D., Kroemer, G. e Gajewski, TF, 2018. O microbioma na imunoterapia contra o câncer: ferramentas de diagnóstico e estratégias terapêuticas. Ciência, 359(6382), pp.1366-1370.