O impacto da genética no desenvolvimento e tratamento do mesotelioma

Mesoteliomaé um tipo raro de câncer agressivo que se desenvolve no tecido que reveste a superfície externa de alguns dos seus órgãos. Este tipo de câncer geralmente está associado à exposição ao amianto e é principalmente fatal. Existem opções de tratamento disponíveis para o mesotelioma, mas para a maioria das pessoas com mesotelioma, a cura para o câncer não é possível. Embora se saiba que o principal factor de risco para o mesotelioma é a exposição ao amianto, a investigação também demonstrou que certas pessoas com um gene específico são mais susceptíveis de desenvolver este tipo de cancro. Vejamos o papel da genética no desenvolvimento do mesotelioma e seu impacto no tratamento deste tipo de câncer.

O que é mesotelioma?

Mesotelioma, também conhecido comomesotelioma maligno, é um tipo de câncer agressivo e raro que se desenvolve na fina camada de tecido que cobre a superfície externa de muitos dos órgãos internos. Este revestimento é conhecido como mesotélio. O mesotelioma é uma forma agressiva de câncer e, embora existam tratamentos, para a maioria das pessoas com mesotelioma, o câncer costuma ser mortal.(1,2)

O mesotelioma é dividido em vários tipos diferentes com base na parte do corpo em que o câncer é encontrado. É mais comumente conhecido por atacar o tecido que envolve os pulmões, conhecido como pleura. Este tipo de mesotelioma é conhecido como mesotelioma pleural. Outro tipo de mesotelioma é conhecido como mesotelioma peritoneal, que ataca o tecido do abdômen. Outros tipos mais raros de mesotelioma afetam o tecido ao redor do coração, conhecido como mesotelioma pericárdico, e ao redor dos testículos, conhecido como mesotelioma testicular.(3,4)

Os sintomas do mesotelioma não se tornam aparentes imediatamente após o desenvolvimento do câncer. Tendem a desenvolver-se lentamente ao longo de um período de tempo e podem não se tornar aparentes até muitas décadas após a exposição inicial ao amianto. Devido a este atraso no início dos sintomas, este tipo de cancro muitas vezes não é diagnosticado até já atingir um estágio avançado.(5)

Os sinais e sintomas do mesotelioma tendem a diferir de pessoa para pessoa e dependem da parte do corpo em que o câncer ocorre. Por exemplo, nos casos de mesotelioma pleural, que afeta os pulmões, os sinais e sintomas podem incluir:(6)

• Tosse dolorosa
• Dor no peito
• Perda de peso inexplicável
• Fadiga
• Falta de ar
• Formação de pedaços incomuns de tecido sob a pele do peito

No mesotelioma peritoneal, que afeta o tecido abdominal, alguns dos sinais e sintomas comuns podem incluir:(7)

• Dor abdominal e inchaço
• Náuseae vômito
• Cólicas abdominais
• Perda de peso inexplicável
• Fadiga

Dado que os outros tipos de mesotelioma são tão raros, os sinais e sintomas destas formas de cancro não são muito claros. No mesotelioma pericárdico, os pacientes podem apresentar sintomas como dor no peito e dificuldade em respirar. Por outro lado, em casos de mesotelioma testicular, os pacientes podem detectar primeiro uma massa ou inchaço no testículo.(8,9)

Papel da genética no desenvolvimento do mesotelioma

Embora o factor de risco mais comum para o desenvolvimento de cancro do mesotelioma seja a exposição a fibras de amianto, estudos demonstraram que algumas pessoas que herdaram uma versão mutada do gene BAP1 são mais susceptíveis de desenvolver este tipo de cancro, especialmente quando expostas ao amianto.(10)

Existem certos fatores de risco genéticos que aumentam o risco de desenvolver mesotelioma em algumas pessoas após serem expostas ao amianto. Nesses casos, é claro, os níveis e a duração da exposição ao amianto também desempenham um papel importante no desenvolvimento ou não de mesotelioma. Estudos também demonstraram que algumas pessoas são muito mais vulneráveis ​​ao desenvolvimento de qualquer tipo de doença relacionada ao amianto.(11)

Em algumas pessoas, mesmo uma única exposição ao amianto é suficiente para desenvolver mesotelioma. Isso se deve ao fator de risco genético do mesotelioma, que é ter um BAP1 mutado, que é um gene supressor de tumor. Muitos estudos demonstraram que uma mutação no gene BAP1 é um fator de risco significativo para o desenvolvimento de mesotelioma. Para as pessoas que apresentam esse tipo de fator de risco genético, a prevenção é de extrema importância para manter o mesotelioma sob controle.(12,13)

Mutação no BAP1 e Mesotelioma

Em 2011, os pesquisadores analisaram os efeitos das mutações genéticas no desenvolvimento do mesotelioma. Estudos descobriram que as pessoas que tinham uma mutação no gene BAP1 eram mais suscetíveis ao desenvolvimento de mesotelioma, mesmo após uma única exposição ao amianto.(14)

Os cromossomos presentes em nossos corpos são usados ​​para armazenar o DNA. O gene BAP1 está armazenado no braço curto do cromossomo número três. O estudo, publicado na revista Nature, analisou duas famílias nos Estados Unidos que apresentavam alta ocorrência de mesotelioma. Os pesquisadores descobriram que todos os membros da família que tinham mesotelioma também carregavam a mutação do gene BAP1. Mais pesquisas também mostraram que a mutação do gene BAP1 foi observada em quase 70% de todos os casos de mesotelioma. Apenas cerca de 20 por cento dos cancros se correlacionaram com o gene BAP1, tornando este gene um alvo potencial quando se olha para a terapia de prevenção do mesotelioma.(15,16)

O gene BAP1 é responsável por regular o canal que auxilia no transporte de cálcio no interior das células. Quando há dano ou mutação neste gene, os níveis de cálcio no corpo sofrem uma queda repentina. À medida que isso acontece, o risco de câncer aumenta substancialmente devido a substâncias cancerígenas como o amianto.(17)

Devido à ligação do gene BAP1, muitas pessoas acreditam erroneamente que o mesotelioma é uma doença hereditária. O câncer de mesotelioma não é hereditário, mas é possível herdar o fator de risco do gene BAP1. Uma pessoa que nasce com uma mutação BAP1 corre um risco significativamente maior de desenvolver este tipo de câncer. Ao mesmo tempo, a exposição ao amianto continua a ser a maior causa e factor de risco para o mesotelioma.

Isso não significa que você sempre herdará o gene mutado BAP1. A mutação no gene BAP1 também pode ocorrer numa fase posterior da vida, à medida que as células se tornam cancerosas. A exposição ao amianto aumenta ainda mais o risco de mesotelioma em um indivíduo com mutação no gene BAP1.(18)

O gene BAP1 pode ser usado como ferramenta de triagem no tratamento do mesotelioma?

Os investigadores têm estudado o gene BAP1 e outros genes semelhantes para compreender e identificar o risco de desenvolver mesotelioma e encontrar soluções potenciais. Se os médicos conseguirem localizar a mutação BAP1, eles serão capazes de fornecer certas medidas de precaução para, pelo menos, reduzir o risco de desenvolver mesotelioma. Por exemplo, evitar a exposição ao amianto no local de trabalho e reduzir o consumo de tabaco pode reduzir significativamente a incidência deste tipo de cancro.

O teste para BAP1 é feito com um exame de sangue. Um exame de sangue positivo indica que você tem uma mutação no gene BAP1, enquanto um teste negativo significa que seu gene BAP1 está normal. Depois que o exame de sangue é feito, leva cerca de duas semanas para obter os resultados.

Conclusão

Existem vários outros estudos que exploram a ligação potencial entre mutações genéticas e o desenvolvimento de câncer como o mesotelioma. Através desses estudos, os pesquisadores esperam aprender mais sobre o que exatamente causa o crescimento e a mutação dos tumores cancerígenos. Eles esperam desenvolver medicamentos e tratamentos que possam prevenir essas mutações e também impedir a propagação do câncer. Ao longo dos anos, os investigadores do cancro fizeram progressos dramáticos no diagnóstico genético do mesotelioma, mas ainda há um longo caminho a percorrer e muito mais para aprender sobre o papel exacto da genética no desenvolvimento e tratamento de cancros como o mesotelioma.

Referências:

1. Robinson, BW, Musk, AW. e Lake, RA, 2005. Mesotelioma maligno. The Lancet, 366 (9483), pp.397-408
2. Robinson, B.W. e Lake, RA, 2005. Avanços no mesotelioma maligno. New England Journal of Medicine, 353(15), pp.1591-1603.
3. Tsao, AS, Wistuba, I., Roth, JA. e Kindler, HL, 2009. Mesotelioma pleural maligno. Jornal de oncologia clínica, 27(12), p.2081.
4. Carbone, M., Adeusumli, PS, Alexander Jr, HR, Bass, Bardeli, F., Bononi, A., Bueno, R. Mesotelioma: pistas científicas para prevenção, diagnóstico e terapia. Ca: Cancer Journal for Clinicians, 69(5), pp.402-4
5. Moore, AJ, Parker, RJ. e Wiggins, J., 2008. Mesotelioma maligno. Revista Orphanet de doenças raras, 3, pp.1-11
6. Wanebo, HJ, Marni, N., Melamed, MR, Hillaris, B. e Beti jr, EJ, 1976. Mesotelioma Pleural. Câncer, 38(6), pp.2481-2
7. Moore, S., Darlison, L. e Tod, AM, 2010. Vivendo com mesotelioma. Uma revisão da literatura. Jornal Europeu de Tratamento do Câncer, 19(4), pp.458-468.
8. Nazemi, A., Nassiri, N., Pearce, S. e Daneshmand, S., 2019. Mesotelioma testicular: uma análise da epidemiologia, resultados dos pacientes e fatores prognósticos. Urologia, 126, pp.140-144.
9. Chekol, SS e Sun, CC, 2012. Mesotelioma maligno da túnica vaginal testicular: estudos diagnósticos e diagnóstico diferencial. Arquivos de patologia e medicina laboratorial, 136(1), pp.113-117.
10. Melaiu, O., Melissari, E., Mutti, L., Bracci, E., De Santi, C., Iofrida, C., Di Russo, M., Cristaudo, A., Bonotti, A., Cipollini, M. e Garritano, SI, 2015. Status de expressão de genes candidatos em tecidos e linhas celulares de mesotelioma. Pesquisa de Mutação/Mecanismos Fundamentais e Moleculares de Mutagênese, 771, pp.6-12.
11. Lechner, JF, Tesfaigzi, J. e Gerwin, BI, 1997. Oncogenes e genes supressores de tumor no mesotelioma – uma sinopse. Perspectivas de Saúde Ambiental, 105 (suppl 5), pp.1061-1067.
12. Sekido, Y., 2013. Patogênese molecular do mesotelioma maligno. Carcinogênese, 34(7), pp.1413-1419.
13. Cheung, M. e Testa, J.R., 2017. BAP1, um gene supressor de tumor que conduz o mesotelioma maligno. Pesquisa translacional sobre câncer de pulmão, 6(3), p.270.
14. Testa, JR, Cheung, M., Pei, J., Below, JE, Tan, Y., Sementino, E., Cox, NJ, Dogan, AU, Pass, HI, Trusa, S. e Hesdorffer, M., 2011. Mutações da linha germinativa BAP1 predispõem ao mesotelioma maligno. Genética da natureza, 43(10), pp.1022-1025.
15. Cheung, M. e Testa, J.R., 2017. BAP1, um gene supressor de tumor que conduz o mesotelioma maligno. Pesquisa translacional sobre câncer de pulmão, 6(3), p.270.
16. Testa, JR, Cheung, M., Pei, J., Below, JE, Tan, Y., Sementino, E., Cox, NJ, Dogan, AU, Pass, HI, Trusa, S. e Hesdorffer, M., 2011. Mutações da linha germinativa BAP1 predispõem ao mesotelioma maligno. Genética da natureza, 43(10), pp.1022-1025.
17. Bononi, A., Giorgi, C., Patergnani, S., Larson, D., Verbruggen, K., Tanji, M., Pellegrini, L., Signorato, V., Olivetto, F., Pastorino, S. e Nasu, M., 2017. BAP1 regula o fluxo de Ca2 + mediado por IP3R3 para mitocôndrias, suprimindo a transformação celular. Natureza, 546(7659), pp.549-553.
18. Farzin, M., Toon, CW, Clarkson, A., Sisonon, L., Watson, N., Andrici, J. And Gill, AJ, 2015. Perda de expressão de Bap1 prevê sobrevivência de Songer no mesotelioma. Patologia, 47(4), pp.302-3

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