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A amônia é descrita como um fator importante na produção de encefalopatia hepática. É um subproduto tóxico do metabolismo microbiano intestinal de proteínas e substâncias nitrogenadas. Cerca de 80% da amônia é eliminada do cólon através do sangue da veia porta, que é referido como “a primeira passagem” do intestino. Ao chegar ao fígado, junto com o composto nitrogenado endógeno, inicia o ciclo da uréia. O produto final é a geração de uréia, que é excretada na urina. Uma pequena proporção de amônia é metabolizada nos músculos, cérebro, coração e rins. Em condições de doença, menos amônia é metabolizada em uréia e mais chega aos astrócitos no cérebro. O cérebro não tem um ciclo da ureia, mas metaboliza a amônia em glutamina pela glutamina sintase, uma enzima exclusiva dos astrócitos.
A amônia causa inchaço dos astrócitos e edema cerebral pela produção de glutamina, uma substância osmoticamente ativa.
Níveis elevados de amônia podem causar danos cerebrais permanentes?
Pacientes com encefalopatia hepática apresentam aumento da difusão de amônia no cérebro. Em estágios avançados, a amônia afeta negativamente os astrócitos e os neurônios. Nos astrócitos, as enzimas eliminam com sucesso a amônia no cérebro. Mas nos neurônios, a ausência da enzima os torna indefesos. Os neurônios são facilmente suscetíveis ao aumento das concentrações de amônia e, portanto, são propensos a sofrer danos relacionados à amônia.
Neuroinflamação, estresse oxidativo, anormalidades da via GABAérgica ou benzodiazepínico, neurotoxicidade do manganês, distúrbios energéticos cerebrais, interrupção da neurotransmissão e anormalidades do fluxo sanguíneo cerebral são considerados envolvidos no desenvolvimento de encefalopatia hepática devido a danos nos neurônios relacionados à amônia. Porém, os pacientes com essa condição são tratados com terapia combinada e apresentam reversão completa da encefalopatia hepática.
Desintoxicação cerebral de amônia em astrócitos
Foi demonstrado que a glutamina tem um papel fundamental na toxicidade cerebral induzida pela amônia. Há muito se aceita que a conversão de glutamato em glutamina, catalisada pela glutamina sintetase, uma enzima citoplasmática amplamente localizada em astrócitos no cérebro, representa a principal forma de desintoxicação cerebral da amônia.
Como a amônia é metabolizada nos astrócitos?
Os astrócitos ocupam um terço do volume do córtex cerebral. Os processos dos pés circundam os capilares cerebrais, onde contribuem para a função da barreira hematoencefálica. A amônia então atravessa a camada hematoencefálica e é metabolizada pelos astrócitos para sintetizar glutamina a partir do glutamato via glutamina sintetase. A glutamina aumenta a pressão osmótica dentro do astrócito, resultando em malformações morfológicas semelhantes às observadas emDoença de AlzheimerTipo II. O inchaço dos astrócitos estimula a formação de espécies reativas de oxigênio que aumentam ainda mais o inchaço dos astrócitos.
Síndrome de resposta inflamatória sistêmica desencadeia inflamação na encefalopatia hepática
Em alguns estudos, está provado que a hiperamonia induz encefalopatia hepática apenas se a síndrome da resposta inflamatória sistêmica estiver presente. É amplamente aceito que a sepse é capaz de desencadear encefalopatia hepática em pacientes cirróticos como resultado de alterações no metabolismo do nitrogênio e também pela liberação de mediadores pró-inflamatórios. Em outro estudo, sugere-se que, eminsuficiência hepática agudapacientes, a presença de síndrome da resposta inflamatória sistêmica resultou em pior resultado neurológico. O estudo canônico também demonstrou o claro papel da inflamação sistêmica em pacientes com encefalopatia hepática avançada, que também se correlacionou com a mortalidade.
Conclusão
Os neurônios são facilmente suscetíveis ao aumento das concentrações de amônia e, portanto, são mais propensos a sofrer danos relacionados à amônia do que os astrócitos. Neuroinflamação, estresse oxidativo, anormalidades na via GABAérgica ou benzodiazepínico, neurotoxicidade do manganês, distúrbios energéticos cerebrais, interrupção na neurotransmissão e anormalidades no fluxo sanguíneo cerebral são consequências dos danos aos neurônios relacionados à amônia.
A amônia induz o inchaço dos astrócitos que, por sua vez, estimula a formação de espécies reativas de oxigênio que aumentam ainda mais o inchaço dos astrócitos. Contudo, estes fatores são tratados com terapia combinada e podem reverter completamente a encefalopatia hepática.
Referências:
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