Mutações genéticas hereditárias e adquiridas: diferenças no câncer

A diferença entre mutações genéticas hereditárias (linhagem germinativa) e adquiridas (somáticas) no câncer pode levar a muita confusão. Isto é especialmente verdadeiro se você estiver ouvindo falar de testes genéticos para uma predisposição genética ao câncer, ao mesmo tempo em que ouve falar de testes genéticos para mutações que podem ser tratáveis ​​em um câncer já presente.

Mutações somáticas são aquelas adquiridas durante a formação do câncer e não estão presentes no nascimento. Eles não podem ser transmitidos às crianças e estão presentes apenas nas células afetadas pelo câncer.As terapias direcionadas estão agora disponíveis para muitas mutações genéticas encontradas em tumores que muitas vezes podem controlar o crescimento do cancro (pelo menos durante um período de tempo).

As mutações germinativas, por outro lado, são herdadas da mãe ou do pai e aumentam a chance de uma pessoa desenvolver câncer. Dito isto, há uma sobreposição entre os dois que acrescenta ainda mais confusão. Veremos exatamente o que é uma mutação genética, características de mutações hereditárias e adquiridas e daremos exemplos com os quais você pode estar familiarizado.

Mutações genéticas e câncer

Mutações genéticas são importantes no desenvolvimento do câncer, pois é oacumulaçãode mutações (danos ao DNA) que resultam na formação de câncer. Os genes são segmentos de DNA e esses segmentos, por sua vez, são o modelo para a produção de proteínas.

Nem todas as mutações genéticas aumentam o risco de desenvolver cancro, mas são as mutações nos genes responsáveis ​​pelo crescimento das células (mutações condutoras) que podem levar ao desenvolvimento da doença. Algumas mutações são prejudiciais, outras não causam alterações e algumas são realmente benéficas.

Os genes podem ser danificados de várias maneiras. As bases que constituem a espinha dorsal do DNA (adenina, guanina, citosina e timina) são o código que é interpretado. Cada sequência de três bases está associada a um aminoácido específico. As proteínas, por sua vez, são formadas por cadeias de aminoácidos.

De forma simplista, as mutações podem envolver a substituição, deleção, adição ou rearranjo de pares de bases. Em alguns casos, partes de dois cromossomos podem ser trocadas (translocação).

Tipos de mutações genéticas e câncer

Existem dois tipos principais de genes envolvidos no desenvolvimento do câncer:

Oncogenes: Protooncogenes são genes normalmente presentes no corpo que codificam o crescimento das células, sendo a maioria desses genes “ativos” principalmente durante o desenvolvimento. Quando sofrem mutação, os protooncogenes são convertidos em oncogenes, genes que codificam proteínas que impulsionam o crescimento das células mais tarde na vida, quando normalmente estariam inativas.Um exemplo de oncogene é o gene HER2, que está presente em números muito maiores em cerca de 20% dos tumores de câncer de mama, bem como em alguns tumores de câncer de pulmão.

Genes supressores de tumor: Os genes supressores de tumor codificam proteínas que têm essencialmente um efeito anticancerígeno. Quando os genes são danificados (ver abaixo), estas proteínas podem reparar o dano ou levar à morte da célula danificada (de modo que esta não possa continuar a crescer e tornar-se num tumor maligno). Nem todas as pessoas expostas a agentes cancerígenos desenvolverão cancro, e a presença de genes supressores de tumor é parte da razão pela qual isto acontece. Exemplos de genes supressores de tumor incluem o gene BRCA1 e o gene p53.

Como ocorrem as mutações genéticas

Genes e cromossomos podem ser danificados de diversas maneiras. Eles podem ser danificados diretamente, como por radiação, ou indiretamente. As substâncias que podem causar essas mutações são chamadas de cancerígenas.

Embora os carcinógenos possam causar mutações que iniciam o processo de formação do câncer (indução), outras substâncias que não são cancerígenas podem levar à progressão (promotores). Um exemplo é o papel da nicotina no câncer. A nicotina por si só não parece ser um indutor de cancro, mas pode promover o desenvolvimento de cancro após exposição a outros agentes cancerígenos.

As mutações também ocorrem comumente devido ao crescimento e metabolismo normais do corpo. Cada vez que uma célula se divide, há uma chance de ocorrer um erro.

Epigenética

Existem também alterações não estruturais que parecem ser importantes no câncer. O campo da epigenética analisa mudanças na expressão de genes que não estão relacionadas a mudanças estruturais (como metilação do DNA, modificação de histonas e interferência de RNA). Nesse caso, as “letras” que compõem o código interpretado permanecem inalteradas, mas o gene pode estar essencialmente ligado ou desligado. Um ponto encorajador que surgiu destes estudos é que as alterações epigenéticas (em contraste com as alterações estruturais) no ADN podem por vezes ser reversíveis.

À medida que a ciência da genómica do cancro avança, é provável que aprendamos muito mais sobre os carcinógenos específicos que levam ao cancro. Já se descobriu que a “assinatura genética” de um tumor, em alguns casos, sugere um fator de risco específico. Por exemplo, certas mutações são mais comuns em pessoas que fumam e que desenvolvem cancro do pulmão, enquanto outras mutações são frequentemente observadas em pessoas que nunca fumaram e que desenvolvem a doença.

Mutações genéticas somáticas (adquiridas) no câncer

Mutações genéticas somáticas são aquelas adquiridas após o nascimento (ou pelo menos após a concepção, pois algumas podem ocorrer durante o desenvolvimento do embrião no útero). Eles estão presentes apenas nas células que se tornam tumores malignos e não em todos os tecidos do corpo. Mutações somáticas que ocorrem no embrião podem afetar mais células.

Mutações somáticas que fazem com que as células se tornem células cancerígenas são chamadas de mutações “condutoras”, pois impulsionam o crescimento de um câncer. Nos últimos anos, foram desenvolvidos vários medicamentos que visam essas mutações para controlar o crescimento do câncer.Quando é detectada uma mutação somática para a qual foi desenvolvida uma terapia direcionada, ela é referida como uma mutação somática.acionávelmutação. O campo da medicina conhecido como medicina de precisão é o resultado de medicamentos como este, projetados para mutações genéticas específicas em células cancerígenas.

Você pode ouvir o termo “alterações genômicas” ao falar sobre essas terapias, pois nem todas as alterações são mutações em si. Por exemplo, algumas alterações genéticas consistem em rearranjos e muito mais.

Mutações genéticas germinativas (hereditárias) no câncer

Mutações germinativas são aquelas herdadas da mãe ou do pai e estão presentes no momento da concepção. O termo “linha germinativa” se deve às mutações presentes nos óvulos e espermatozoides, chamadas “células germinativas”. Essas mutações estão em todas as células do corpo e permanecem por toda a vida.

Às vezes, ocorre uma mutação no momento da concepção (mutações esporádicas), de modo que não é herdada da mãe ou do pai, mas pode ser transmitida aos descendentes.

As mutações germinativas podem ser “dominantes” ou “recessivas”. Nas doenças autossômicas dominantes, um dos pais possui uma cópia normal do gene e uma cópia mutada; há uma chance de 50% de uma criança herdar a mutação e correr risco de contrair a doença. Nas doenças autossômicas recessivas, são necessárias duas cópias do gene mutado para causar a doença. Cada pai tem um gene normal e um gene mutado; apenas uma em cada quatro crianças herdará o gene mutado de ambos os pais e, portanto, estará em risco de contrair a doença.

As mutações germinativas também variam em sua “penetrância”. A penetrância genética refere-se à proporção de pessoas que carregam uma variante específica de um gene que expressará a “característica”. Nem todas as pessoas que carregam uma mutação BRCA ou uma das outras mutações genéticas que aumentam o risco de cancro da mama desenvolvem cancro da mama devido à “penetrância incompleta”.

Além das diferenças na penetrância com uma mutação genética específica, há também uma diferença na penetrância entre mutações genéticas que aumentam o risco de cancro. Com algumas mutações, o risco de cancro pode ser de 80%, enquanto que, com outras, o risco pode aumentar apenas ligeiramente.

Um tipo específico de mutação genética, como as mutações BRCA2, pode aumentar o risco de vários tipos de cancro. (Na verdade, existem muitas maneiras pelas quais o gene BRCA2 pode sofrer mutação.)

Quando os cancros se desenvolvem devido a mutações na linha germinativa, são considerados cancros hereditários, e pensa-se que as mutações na linha germinativa são responsáveis ​​por 5% a 10% dos cancros.

O termo “câncer familiar” pode ser usado quando uma pessoa tem uma mutação genética conhecida que aumenta o risco, ou quando há suspeita de uma mutação ou outra alteração com base no agrupamento de cânceres na família, mas os testes atuais não conseguem identificar uma mutação. A ciência que envolve a genética do cancro está a expandir-se rapidamente, mas em muitos aspectos ainda está na sua infância. É provável que a nossa compreensão do cancro hereditário/familiar aumente significativamente num futuro próximo.

Estudos de associação genômica ampla (GWAS) também podem ser reveladores. Em alguns casos, pode ser uma combinação de genes, incluindo genes que estão presentes numa proporção significativa da população, que confere um risco aumentado. O GWAS analisa todo o genoma de pessoas com uma característica (como o câncer) e o compara com pessoas sem a característica (como o câncer) para procurar diferenças no DNA (polimorfismos de nucleotídeo único). Estes estudos já descobriram que uma condição anteriormente considerada em grande parte ambiental (degeneração macular com início na idade) tem, na verdade, um componente genético muito forte.

Sobreposição e confusão

Pode haver sobreposição entre mutações hereditárias e adquiridas, o que pode levar a uma confusão considerável.

Mutações específicas podem ser somáticas ou germinativas

Algumas mutações genéticas podem ser hereditárias ou adquiridas. Por exemplo, a maioria das mutações do gene p53 são somáticas ou se desenvolvem durante a idade adulta. Muito menos comumente, as mutações do p53 podem ser herdadas e dar origem a uma síndrome conhecida como síndrome de Li-Fraumeni.

Nem todas as mutações alvo são somáticas (adquiridas)

Mutações de EGFR com câncer de pulmão são geralmente mutações somáticas adquiridas no processo de desenvolvimento do câncer. Algumas pessoas tratadas com inibidores de EGFR desenvolvem uma mutação de resistência conhecida como T790M. Esta mutação “secundária” permite que as células cancerígenas contornem a via bloqueada e cresçam novamente.

No entanto, quando mutações T790M são encontradas em pessoas que não foram tratadas com inibidores de EGFR, elas podem representar mutações germinativas, e pessoas que têm mutações germinativas T790M e nunca fumaram têm maior probabilidade de desenvolver câncer de pulmão do que aquelas sem a mutação que fumaram.

Efeito das mutações germinativas no tratamento

Mesmo quando mutações somáticas estão presentes num tumor, a presença de mutações germinativas pode afetar o tratamento. Por exemplo, alguns tratamentos (inibidores de PARP) podem ter relativamente pouca utilização entre pessoas com cancro metastático em geral, mas podem ser eficazes naquelas que têm mutações BRCA.

Interação de mutações genéticas hereditárias e somáticas

Para aumentar ainda mais a confusão, pensa-se que mutações genéticas hereditárias e somáticas podem interagir no desenvolvimento do cancro (carcinogénese), bem como na progressão.

Teste genético versus teste genômico com câncer de mama

Os testes genéticos no contexto do cancro da mama têm sido particularmente confusos e são agora por vezes referidos como testes genéticos (quando se procuram mutações hereditárias) ou testes genómicos (quando se procuram mutações adquiridas, como determinar se mutações específicas estão presentes num tumor da mama que aumentam o risco de recorrência e, portanto, sugerem que a quimioterapia deve ser administrada).