Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva: Causas, Sintomas, Tratamento, Prognóstico, Fisiopatologia

A leucoencefalopatia multifocal progressiva ou comumente chamada de LMP é um tipo de condição de saúde infecciosa viral rara e com risco de vida, resultando em inflamação avançada ou danos à substância branca em várias áreas do cérebro. A leucoencefalopatia multifocal progressiva é causada principalmente por um vírus denominado JC ou vírus John Cunningham, anteriormente denominado Papovavírus. Este vírus ataca apenas quando o sistema imunológico está muito fraco ou se o paciente sofre de doenças graves de imunodeficiência, comoAIDS, Linfoma de Hodgkin,psoríase, esclerose múltiplaou quaisquer outras doenças autoimunes. A leucoencefalopatia multifocal progressiva também ocorre se o paciente estiver sob uso de imunossupressores como ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, prednisona, etc. ou tiver sido submetido a algum tipo de transplante ou imunoterapia. Geralmente a taxa de mortalidade da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva varia de 30% a 50% nos primeiros dias da infecção e por acaso se o paciente sobreviver ele poderá passar por outras disfunções neurológicas.

O que é leucoencefalopatia multifocal progressiva?

A leucoencefalopatia multifocal progressiva é na verdade um distúrbio neurológico caracterizado pela desmielinização do sistema nervoso central devido à infecção de um poliomavírus humano denominado vírus JC, que é um minúsculo vírus de DNA de fita dupla sem qualquer envelope ao seu redor. Este vírus etiológico foi isolado e identificado durante a post-mortem cerebral de um paciente chamado John Cunningham após sua morte e, portanto, denominado vírus JC em sua homenagem. Este vírus é bastante difundido e está presente em quase 80-85% das populações adultas normais. Embora esses vírus permaneçam inativos em indivíduos normais e saudáveis, eles começam a apresentar sintomas de leucoencefalopatia multifocal progressiva se o indivíduo tiver um sistema imunológico extremamente fraco. A leucoencefalopatia multifocal progressiva ocorre em 1 em 200.000 populações, aproximadamente e, portanto, é muito rara.

A palavra “progressiva” em Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva significa que as doenças continuam a piorar e, portanto, levam à morte por danos cerebrais graves. ‘Multifocal’ na Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva refere-se ao fato de que o vírus JC causa infecções em várias partes do cérebro. Finalmente, o termo “leucoencefalopatia” significa que a infecção se espalha principalmente na bainha de mielina ou na substância branca do cérebro e muito raramente na substância cinzenta dos neurônios.

Embora a ocorrência de infecções por JCV seja assintomática e também crônica em populações humanas, a incidência desta infecção dificilmente é encontrada em populações saudáveis ​​em geral. A infecção por JCV do tipo selvagem é geralmente benigna, enquanto a leucoencefalopatia multifocal progressiva é causada por infecção viral juntamente com modificações genéticas raras. O aparecimento da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva também depende da perda das capacidades imunológicas do hospedeiro e, portanto, a suscetibilidade da doença é causada pela combinação de fatores do hospedeiro e infecção viral errática.

Sinais e Sintomas de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

Os sinais e sintomas da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva começam a se desenvolver ao longo de algumas semanas ou meses, dependendo do grau e da localização do dano no cérebro. Os sintomas da leucoencefalopatia multifocal progressiva geralmente variam de um paciente para outro e da mesma forma as lesões de infecção também variam de um local para outro, principalmente nos lobos occipitais ou parietais do cérebro. Pacientes com leucoencefalopatia multifocal progressiva normalmente apresentam sinais de comprometimento neurológico. Alguns destes sinais e sintomas comuns e frequentes da doença incluem:

• Destruição neural subaguda com algum grau de transtorno mental
• Disfunção de coordenação
• Falta de jeito
• Deficiência de fala ouafasia
• Perda de memória
• Perda de sentidos
• Dificuldades de visão, incluindo hemianopsia oudiplopia
• Queda do rosto
• Fraqueza progressiva ou ataxianos braços e pernas
• Alteração na personalidade ou marcha
• Déficits motores e cerebelares
• Mutilação cortical multifocal resultando em comprometimento cognitivo
• Coma ou paralisia
• Convulsão convulsiva ou frequente dores de cabeça(em estágio posterior, quando a LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA progride na substância cinzenta do neurônio).

Epidemiologia da leucoencefalopatia multifocal progressiva

A leucoencefalopatia multifocal progressiva está associada a condições imunossuprimidas, mas também ocorre em pacientes com leucemia ou transplantados de órgãos. Hoje em dia, pessoas não infectadas pelo HIV também contraem a doença. No estágio primário, verifica-se que a leucoencefalopatia multifocal progressiva raramente ocorre em pacientes imunocompetentes. A frequência da leucoencefalopatia multifocal progressiva é bastante baixa em África e na Índia devido a prováveis ​​diferenças diagnósticas ou barreiras no isolamento do JCV.

No caso de um paciente com AIDS, se o CD4 contar como 50 a 100 células por uL, então geralmente esses pacientes apresentam sintomas de leucoencefalopatia multifocal progressiva e pesquisas mostraram que a leucoencefalopatia multifocal progressiva tende a ocorrer em 5% (aproximadamente) das autópsias de pacientes fatais com AIDS. Recentemente, a leucoencefalopatia multifocal progressiva tem sido relacionada com o Natalizumab, ou seja, um anticorpo monoclonal IgG utilizado no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente. Além disso, a Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva também é desencadeada em pacientes imunocomprometidos, ou seja, cujo sistema imunológico está no limite da recuperação. A leucoencefalopatia multifocal progressiva também está classicamente envolvida com IRIS (síndrome inflamatória de reconstituição imunológica).

Prognóstico da leucoencefalopatia multifocal progressiva

O prognóstico da leucoencefalopatia multifocal progressiva varia com diferentes comorbidades. Nos primeiros 3-9 meses após a ocorrência da doença, a taxa de mortalidade é bastante elevada, ou seja, cerca de 30-50% e sem qualquer tratamento a leucoencefalopatia multifocal progressiva pode ser fatal em apenas cerca de um ano. A presença de células T citotóxicas específicas do vírus JC geralmente tende a aumentar a sobrevivência de indivíduos afetados por leucoencefalopatia multifocal progressiva. Portanto, o prognóstico da doença é muito ruim e com a intervenção da assistência médica as chances de sobrevivência aumentam um pouco, juntamente com disfunções neurológicas inevitáveis ​​a longo prazo. No entanto, pesquisas recentes provaram que a leucoencefalopatia multifocal progressiva pode ser resolvida com a eliminação viral, juntamente com o fornecimento de suporte e a restauração da função imunológica do hospedeiro. No entanto, isto pode levar à IRIS com sintomas como inflamação maciça no cérebro e condições clínicas e patológicas drasticamente degradadas. Portanto, a única maneira de encontrar a leucoencefalopatia multifocal progressiva é o diagnóstico precoce, o controle da inflamação e o gerenciamento das funções imunológicas, a fim de proporcionar ao paciente o máximo alívio dos sintomas da doença até que alguma terapia médica eficaz seja descoberta.

Causas da leucoencefalopatia multifocal progressiva

O principal agente causador da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva é um poliomavírus humano denominado vírus JC. Pessoas com sistema imunológico fraco geralmente contraem a infecção do JCV, que acaba levando à leucoencefalopatia multifocal progressiva. Outras razões para desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva com sistema imunológico fraco incluem:

• AIDS
• Medicamentos imunossupressores como Ciclofosfamida, Ciclosporina, Metotrexato, Prednisona, etc. no tratamento de doenças autoimunes, comoArtrite reumatoide, Esclerose múltipla e muito mais.
• Doença cancerosa relacionada ao sangue, como linfoma ou leucemia.
• Se algum paciente foi submetido a imunoterapia ou qualquer tipo de procedimento de transplante.

Este vírus JC geralmente está presente no cérebro ou na medula óssea de pessoas saudáveis ​​em estado inativo. Muitas pessoas são infectadas pelo vírus, mas muito poucas realmente apresentam sintomas.

Fisiopatologia da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

A fisiopatologia da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva ainda está em pesquisa. A infecção por JCV é geralmente crônica e o rim é o principal local de onde a infecção começa a se espalhar e, portanto, o vírus é comumente eliminado pela urina. O JCV entra no corpo seguindo a via oral ou respiratória e permanece latente no cérebro, nos rins ou nos tecidos reticulares linfáticos. O JCV é transportado para o SNC pelos linfócitos B e devido à imunossupressão o vírus torna-se ativo e causa disseminação sistêmica no cérebro.

Tat, um produto do gene do HIV, tem a capacidade de transativar diretamente o promotor JCV. Nos oligodendrócitos, a infecção viral é lítica. Ele passa pela replicação do DNA e pela síntese da proteína do capsídeo viral dentro da célula. Depois disso, o JCV infecta outras células da circunferência, principalmente próximas ao nidus central, e assim leva à disseminação da lesão desmielinizante. Os astrócitos aumentam de tamanho e, em sua maioria, são infectados pelo JCV e, portanto, levam a aparências bizarras que se assemelham às células tumorais gigantes conhecidas como astrocitomas.

De acordo com alguns estudos recentes, a transformação da infecção periférica benigna do JCV em uma infecção patogênica rara do SNC depende principalmente da combinação de fatores imunes virais e do hospedeiro e da capacidade de replicação do JCV, que varia com a mutação nos NCCRs ou na proteína do capsídeo viral VP1 e isso também altera a infecção de desmielinização patogênica no cérebro.

Fatores de Risco da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

Os pacientes são infectados pelo JCV e desenvolvem leucoencefalopatia multifocal progressiva, principalmente devido ao sistema imunológico fraco. Os prováveis ​​fatores de risco que podem alterar ou enfraquecer o sistema imunológico incluem:

• AIDS
• Câncer ou Lúpusjuntamente com o seu tratamento contínuo.
• Certas condições autoimunes, como esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríaseouDoença de Crohn.
• Transplante de órgãos juntamente com certos medicamentos imunossupressores.
• Tratamento Tysabri por mais de dois anos.
• Tratamentos em andamento com terapia imunomoduladora ou imunossupressora como Ciclofosfamida, Azatioprina, Micofenolato mofetil, Metotrexato, Mitoxantrona, etc.
• Fatores genéticos. Alguns fatores genéticos típicos estão envolvidos no desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva, mas ainda não foram devidamente identificados.

Diagnóstico de leucoencefalopatia multifocal progressiva

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva pode ser investigada por meio de confirmação histopatológica ou por confirmação virológica, clínica ou radiológica. Os testes podem incluir:

• Teste do líquido cefalorraquidiano para confirmar a infecção por JCV.
• O EEG do cérebro também ajuda na detecção da doença.
• Biópsia de tecido cerebral:Isto mostra a presença de núcleos oligodendrogliais aumentados; astrócitos bizarros; e histopatologia da desmielinização.
• Tomografia computadorizada do cérebro:As imagens consistem em lesões hipodensas multifocais assimétricas, sem contraste, sem qualquer efeito de massa, principalmente na substância branca subcortical ou periventricular.
• Ressonância Magnética do Cérebro:A ressonância magnética mostra a presença de fibras U subcorticais no lobo parieto-occipital e as lesões são vistas normalmente na cápsula externa, na fossa craniana posterior ou nos gânglios da base do cerebelo ou em todo o tronco cerebral. O DNA do JCV é encontrado no líquido espinhal junto com lesões na substância branca.
• Espectroscopia de RM:As lesões progressivas de leucoencefalopatia multifocal geralmente são reduzidas na presença de lactato ou ANA, e a colina e os lipídios apresentam valor aumentado.

Tratamento da leucoencefalopatia multifocal progressiva

Até agora não existem medicamentos específicos para curar ou inibir a causa viral do JCV sem qualquer efeito tóxico. Assim, o tratamento envolve apenas interromper ou retardar o progresso da doença ou apenas reverter o sistema imunológico do paciente. Pacientes com AIDS com Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva e submetidos à HAART mostraram poucas chances de sobrevivência a longo prazo. Portanto, as estratégias de tratamento para Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva incluem:

• Iniciar a terapia antirretroviral assim que os pacientes forem diagnosticados com leucoencefalopatia multifocal progressiva e não estiverem em terapia
• Otimizar o tratamento antirretroviral para supressão viral entre pacientes que recebem terapia antirretroviral, mas que na verdade são virêmicos para o HIV devido à resistência antirretroviral. Foi observado que o tratamento sério com certos medicamentos anti-retrovirais, incluindo Enfuvirtida, fornece provável assistência à sobrevivência em pacientes com leucoencefalopatia multifocal progressiva com HIV plasmático imperceptível.

O hexadeciloxipropil-Cidofovir é atualmente estudado como um provável tratamento para a CVJ porque o medicamento é capaz de suprimir a CVJ ao obstruir a replicação do DNA viral.

O medicamento quimioterápico citarabina ou ARA-C foi recomendado experimentalmente para pacientes com leucoencefalopatia multifocal progressiva não-AIDS e parece acalmar queixas neurológicas menores. Verifica-se que alguns dos pacientes recuperaram o funcionamento cognitivo. Verifica-se também que a mefloquina, medicamento antimalárico, tem sido eficazmente utilizada contra a atividade do JCV. De acordo com o relato do paciente, houve eliminação viral completa e também não houve sinais de deterioração do estado neurológico.

Vários outros medicamentos funcionam eficazmente contra o JCV em meios de cultura, mas ainda não foi descoberto nenhum medicamento ou terapia específico que proporcione uma cura bem-sucedida contra a leucoencefalopatia multifocal progressiva em humanos.

Conclusão

Devido ao fato de ainda não ter sido identificado nenhum tratamento adequado para a Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva, uma pessoa com sistema imunológico comprometido deve ser muito cautelosa. Embora o prognóstico seja muito baixo, um diagnóstico adequado e tratamento oportuno podem aumentar os dias de sobrevivência.

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