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Quando o Leqembi (lecanemab) recebeu a aprovação da FDA como o segundo medicamento para reduzir o declínio cognitivo em pessoas com doença de Alzheimer, foi recebido com optimismo por aqueles que procuravam mais opções de tratamento. Mas muitos investigadores da doença de Alzheimer ficaram frustrados com a notícia.
Atualmente não existe cura para a doença de Alzheimer e os tratamentos existentes só podem melhorar temporariamente os sintomas. É provável que o Leqembi atinja mais pacientes do que o controverso Aduhelm (aducanumab-avwa), mas os investigadores discordam sobre o quanto o medicamento mais recente melhora em relação ao seu antecessor.
A FDA aprovou o Leqembi sob um processo de aprovação acelerada com base nos resultados dos testes da fase inicial porque ele atende a uma “necessidade clínica não atendida”. O tratamento é um anticorpo infundido por via intravenosa que visa abordar os mecanismos subjacentes da doença de Alzheimer, e não apenas tratar os sintomas.
“Ao retardar a progressão da doença quando tomado nas fases iniciais da doença de Alzheimer, os indivíduos terão mais tempo para participar na vida quotidiana e viver de forma independente”, disse Maria Carrillo, PhD, diretora científica da Associação de Alzheimer, à Saude Teu por e-mail. “Isso pode significar mais meses de reconhecimento de seu cônjuge, filhos e netos.”
Leqembi é fabricado pela Eisai e Biogen, a mesma empresa por trás do Aduhelm. A aprovação do Aduhelm em 2021 foi bem recebida pela Associação de Alzheimer, que financiou parcialmente o desenvolvimento de ambos os medicamentos. Mas outros criticaram a FDA por aprovar o medicamento, apesar dos avisos de um painel independente de especialistas de que os dados eram insuficientes para mostrar que funcionava em pacientes.
Leqembi retardou o declínio cognitivo dos pacientes mais de um ensaio de um ano e meio, de acordo com dados de ensaios clínicos de fase 3 dos fabricantes de medicamentos.
Os efeitos são modestos, no entanto, e podem nem ser perceptíveis para um paciente ou seus entes queridos, disse Matthew Schrag, MD, PhD, professor assistente de neurologia na Vanderbilt School of Medicine.
Leqembi parece mais seguro do que Aduhelm, embora também represente riscos significativos para a saúde, incluindo o risco de sangramento e inchaço cerebral. Ele tem um preço de US$ 26.500 por ano – um pouco mais barato que o Aduhelm, que custa US$ 28.200 anualmente.
“Esta é uma alteração muito, muito pequena na função da memória num único ensaio clínico. E é tão pequena que a maioria dos pacientes provavelmente não estaria consciente da diferença na sua trajetória”, disse Schrag. “Você tem que perguntar se essa diferença, aquela melhora incrivelmente leve, é pior do que as consequências negativas da droga.”
Leqembi oferece apenas benefícios modestos para pacientes com Alzheimer
Depois de realizar um estudo de fase 3 com 1.800 pacientes, os fabricantes de medicamentos Biogen e Eisai relataram que o medicamento levou a uma diminuição de 27% na taxa de progressão para pacientes tratados com Leqembi, em comparação com aqueles que receberam placebo.
Schrag disse que este número é um “número realmente enganoso”. Ele disse que embora esteja convencido de que existe um efeito, ele está abaixo da diferença mínima clinicamente importante.
Este número, disse ele, representa uma diferença relativa entre aqueles que tomaram o medicamento e aqueles que receberam placebo. Olhando apenas para a diferença absoluta, o tratamento realmente melhorou apenas a condição dos pacientes em cerca de 2,5%.
“É como ir ao seu chefe e pedir um aumento salarial e negociar com ele, e eles finalmente dizem, ‘tudo bem, nós lhe daremos um aumento salarial’, mas então eles lhe dão US$ 5”, disse Schrag. “É tecnicamente um aumento? Sim. É mensurável? Sim. É o efeito que você está procurando? Não.”
Embora os fabricantes de medicamentos tenham dito que esperam ver uma desaceleração contínua da progressão da doença durante pelo menos três anos, os dados dos ensaios clínicos indicam que o efeito do medicamento pode diminuir após o primeiro ano de tratamento.
Se o medicamento não continuar a retardar a progressão da doença, pode não estar a tratar o mecanismo subjacente, mas sim a aliviar alguns dos sintomas, disse Madhav Thambisetty, MD, PhD, neurologista e investigador sénior da Secção de Neurociência Clínica e Translacional do Instituto Nacional do Envelhecimento, Institutos Nacionais de Saúde, à Saude Teu.
“Isso traz esperança de que o que estamos vendo é um pequeno benefício clínico, mas são necessários estudos de longo prazo para ver se esse benefício realmente se mantém”, disse Thambisetty. “Mostrar que estes benefícios aumentam potencialmente ao longo do tempo seria um grande passo para provar que estes são tratamentos verdadeiramente modificadores da doença. E realmente não temos esses dados neste momento.”
A droga também traz uma boa quantidade de complicações logísticas. Os pacientes precisam de vários exames antes de começarem a tomar o medicamento e, em seguida, de vários outros para monitorar sua condição assim que iniciarem as injeções. Eles devem viajar para um centro de infusão ou hospital a cada duas semanas.
Como o Leqembi se compara ao Aduhelm?
Tanto o Aduhelm quanto o Leqembi são anticorpos monoclonais que têm como alvo o beta-amilóide, uma proteína que pode se aglomerar, formando placas que perturbam a função das células cerebrais. Leqembi atua visando uma forma particularmente tóxica de beta-amilóide chamada protofibrilas.
Ambos os medicamentos receberam aprovação da FDA com base em dois ensaios – um mostrando que os medicamentos tiveram um efeito neutro nos pacientes e o outro indicando um ligeiro declínio na perda de memória dos pacientes.
“Pode ser interessante fazer a pergunta: o lecanemabe atende a uma necessidade crítica não atendida? Certamente, a doença de Alzheimer atende, mas este é um medicamento que está sendo desenvolvido pela mesma empresa que obteve aprovação acelerada para o aducanumabe e é quase um clone do aducanumabe”, disse Schrag. “Não tenho certeza do que isso acrescenta a este problema.”
Os dois medicamentos nunca se enfrentaram em ensaios clínicos, por isso não está claro qual é o mais eficaz. Mas os mecanismos de ação não são tão diferentes, disse Thambisetty. A principal diferenciação está na segurança – o Leqembi tem uma probabilidade ligeiramente menor de causar efeitos colaterais graves do que o Aduhelm.
No ensaio de fase 3, 21,3% das pessoas no grupo Leqembi apresentaram anomalias de imagem relacionadas com a amiloide (ARIA), em comparação com 9,3% das pessoas no grupo placebo. ARIA é um tipo de evento adverso que pode se manifestar como inchaço ou sangramento cerebral. A maioria dos participantes com ARIA eram assintomáticos.
Em comparação, cerca de 40% dos pacientes que tomaram Aduhelm apresentaram ARIA.
Pessoas que tomam anticoagulantes ou anticoagulantes para outras condições médicas podem correr maior risco de sangramento significativo por Leqembi, disse Thambisetty. O ensaio clínico indicou, também, que pessoas com certos factores de risco genéticos poderiam ter uma maior probabilidade de desenvolver hemorragia cerebral.
“Embora a prescrição não restrinja o uso deste medicamento em pacientes com este gene específico, parece que os médicos terão que tomar essa decisão caso a caso, se devem ou não fazer testes genéticos para melhor informar a sua tomada de decisão clínica”, disse Thambisetty.
Schrag disse que a maioria dos grupos de pacientes não se beneficia com o uso do Leqembi. Foi menos eficaz em mulheres, naquelas com factores de risco genéticos e mesmo em pacientes que foram submetidos ao ensaio em centros europeus.
Os pesquisadores alertam que algumas questões de segurança ainda não foram totalmente exploradas. Thambisetty disse que os dados do ensaio de fase 2 indicaram que o Leqembi, como outros medicamentos anti-amilóides, pode acelerar o encolhimento do cérebro. As farmacêuticas disseram que avaliariam o risco em acompanhamentos de longo prazo.
Além disso, três pessoas que receberam Leqembi morreram durante a extensão do estudo,Ciênciae STAT relatado. Neurologistas contatados por essas publicações disseram acreditar que Leqembi causou essas mortes.
Os resultados do ensaio publicados noJornal de Medicina da Nova Inglaterraobservaram seis mortes no grupo Leqembi e sete no grupo placebo, embora nenhuma das “mortes tenha sido considerada pelos investigadores como relacionada ao lecanemab ou ocorreu com ARIA”.
Um preço altíssimo
Leqembi custa US$ 26.500 por ano. Os Centros de Serviços Medicare e Medicaid (CMS) disseram que não cobrirão o custo do Leqembi até que receba a aprovação total da FDA. Quando o Aduhelm foi aprovado, o CMS estabeleceu o precedente de que deveria rever dados clínicos completos para todas as futuras terapias que ataquem a amiloide no cérebro antes de concordar em cobri-las. Apenas aqueles inscritos em ensaios clínicos contínuos podem ser reembolsados pelo seu tratamento.
Se o Medicare e o Medicaid cobrirão o tratamento é importante não apenas para os beneficiários desses sistemas, mas também para outros segurados, já que as seguradoras privadas muitas vezes seguem o exemplo do CMS.
Carrillo disse que os pacientes merecem conversar com seus provedores sobre se podem se beneficiar do Leqembi sem a barreira de custos.
“Devido a estes CMS e obstáculos de cobertura sem precedentes e desnecessários, as pessoas estão a perder a oportunidade de discutir com os seus prestadores de cuidados de saúde e com as suas famílias se este tratamento é adequado para elas”, disse Carrillo. “Eles estão perdendo dias, semanas, meses – memórias, habilidades e independência. Eles estão perdendo tempo. E isso é inaceitável.”
O CMS disse que consideraria mudar a política quando os resultados dos estudos de fase 3 fossem submetidos à FDA. A Eisai forneceu esses dados ao FDA na semana passada, no mesmo dia em que recebeu aprovação acelerada.
A Eisai continua testando o Leqembi como tratamento preventivo em indivíduos pré-sintomáticos com acúmulo de amiloide.
Pesquisadores alertam contra a aposta na hipótese amilóide
Os cientistas têm desenvolvido produtos para atacar a beta-amilóide há cerca de 20 anos. A hipótese amilóide afirma que a beta-amilóide é a principal causa da doença de Alzheimer e que a eliminação das placas poderia ajudar a prevenir a doença de Alzheimer e melhorar a cognição.
Os medicamentos anteriores para Alzheimer tratam dos sintomas da doença, como retardar a perda de memória em alguns meses. Mas muitos ensaios clínicos de tratamentos anti-amilóides ao longo dos anos não conseguiram demonstrar qualquer melhoria na memória. Schrag disse que isso continua verdadeiro para Leqembi e Aduhelm. Esses medicamentos, disse ele, podem nem continuar a beneficiar os pacientes após um ano de tratamento.
Na verdade, alguns dos principais dados que sustentam a teoria amilóide podem ter sido fabricados, de acordo com uma investigação de Schrag publicada pela Science.
“Acho que os dados são absolutamente conclusivos de que a hipótese amilóide está errada”, disse Schrag. “[A beta amiloide] não deve ser descartada como um dos muitos processos que contribuem para uma doença muito complexa, mas não é o motor central. Parece ser, no mínimo, um componente muito pequeno do processo da doença subjacente. E acho que é hora de a área superar essa ideia.”
Com um caminho para a aprovação estabelecido e agora reafirmado, os fabricantes de medicamentos deverão redobrar a sua aposta no desenvolvimento de terapias anti-amilóides.
Mas existem outros mecanismos potenciais que podem estar impulsionando a doença de Alzheimer. Evidências emergentes sugerem que aglomerados de proteínas nos neurônios, chamados emaranhados de tau, podem estar na base do Alzheimer. Os pesquisadores também estão estudando como a inflamação cerebral, as anormalidades metabólicas no cérebro e os problemas dos vasos sanguíneos influenciam.
“Precisamos repensar profundamente esta doença”, disse Schrag. “Precisamos investir nessas vias alternativas. Precisamos desenvolver um campo muito mais diversificado intelectualmente e não punir as pessoas por não trabalharem na hipótese principal.”
O que isso significa para você
Se você ou um ente querido corre o risco de desenvolver a doença de Alzheimer, converse com seu médico sobre os benefícios, riscos e custos associados ao uso de lecanemabe.
