Glucagonoma (tumor secretor de glucagon)

Definição

Um glucagonoma é um tumor que secreta glucagon, um hormônio normalmente produzido no pâncreas e responsável por aumentar os níveis de açúcar (glicose) no sangue. Os glucagonomas são quase inteiramente encontrados no pâncreas, surgindo das células alfa-2 da glândula, e cerca de 80% desses tumores são malignos (cancerosos). O tumor pode causar níveis elevados de glicose no sangue, conhecidos como síndrome de glucagonoma, mas isso não está presente em todos os casos.

O nível elevado de glucagon no sangue (hiperglucagonemia), juntamente com os níveis elevados de glicose no sangue (hiperglicemia), levam a uma série de complicações, marcadas pelos 4Ds – diabetes mellitus, dermatite (erupção cutânea), trombose venosa profunda (TVP) e depressão. O prognóstico dos glucagonomas é ruim, especialmente quando as células cancerosas se espalham para órgãos adjacentes.

Incidência

Em geral, os glucagonomas são tumores neuroendócrinos raros. É responsável por apenas cerca de 1% de todos os tumores neuroendócrinos. A incidência de glucagonomas é estimada em cerca de 1 em 20 milhões de pessoas. A faixa etária de alto risco é entre 40 e 70 anos, com idade média de início aos 55 anos. As mulheres parecem ter maior probabilidade do que os homens de desenvolver glucagonomas.

Fisiopatologia

Glucagon e insulina são dois hormônios pancreáticos que regulam os níveis de glicose no sangue. A insulina reduz a glicose no sangue enquanto o glucagon a eleva. O glucagon é secretado principalmente pelas células alfa-2 do pâncreas. Pequenas quantidades também são secretadas pelo revestimento interno (mucosa) do estômago e pelo duodeno do intestino delgado. Normalmente o glucagon é secretado em resposta a níveis baixos de glicose no sangue.

Estimula o fígado a liberar glicose que é armazenada na forma de glicogênio no fígado. Além do nível de glicose no sangue, a secreção de glucagon também pode ser estimulada por outros fatores, como acetilcolina e hormônios adrenais, como a epinefrina. A serotonina é um hormônio que pode diminuir os níveis de glucagon.

Um glucagonoma secreta glucagon independentemente dos fatores estimulantes. Os níveis elevados de glucagon na corrente sanguínea, conhecidos como hiperglucagonemia. Além de recrutar os estoques de glicogênio no fígado, o glucagon também decompõe proteínas e gorduras para produzir glicose. Um nível elevado de glucagon aumentaria os níveis de glicose no sangue, mas não a menos que o metabolismo no fígado seja afetado.

A insulina é incapaz de conter o aumento da glicose no sangue e isso eventualmente leva à hiperglicemia. Além dos efeitos da hiperglucagonemia, os glucagonomas são geralmente tumores cancerígenos. Esses cânceres apresentam crescimento lento e a taxa de sobrevivência é significativamente maior após o diagnóstico quando comparada a outros tipos de câncer. O diagnóstico de um glucagonoma costuma ser tardio e, neste ponto, muitas vezes há disseminação para outros órgãos (metástase), geralmente para o fígado.

Sintomas

Os sintomas de um glucagonoma nem sempre são imediatamente óbvios. Inicialmente há sintomas generalizados e muitas vezes as complicações da hiperglucagonemia, como diabetes mellitus, podem ser primeiro diagnosticadas. Somente com a apresentação coletiva de algumas dessas complicações, conhecidas como 4 D’s, é que o glucagonoma é considerado um possível diagnóstico.

Sintomas Generalizados

Sintomas de Diabetes Mellitus

• Aumento da sede (polidipsia)
• Micção frequente (poliúria)
• Micção noturna (noctúria)

Há uma série de outros sintomas de diabetes mellitus que se tornam aparentes com o tempo.

Sintomas de dermatite

Um sintoma cutâneo característico se desenvolve na maioria dos casos de glucagonoma e é conhecido como eritema migratório necrolítico (ENM). Inicialmente, a erupção aparece como inchaços vermelhos e manchas elevadas (placas). Tende a começar na virilha e se espalhar para as nádegas. Em seguida, migra para o abdômen e membros. Estas lesões tendem a coalescer durante um período de 1 a 2 semanas para formar grandes manchas contínuas. Essas manchas coçam e costumam ser dolorosas.

Gradualmente, a erupção começa a descamar e desaparece do centro, deixando para trás um escurecimento da pele de bronze a marrom. As bordas da erupção ficam com bolhas e crostas. Existe o risco de uma infecção bacteriana que pode piorar a condição e necessitar de tratamento antibiótico agressivo para prevenir a celulite. A boca também pode estar envolvida com rachaduras nos cantos dos lábios.

Sintomas de trombose venosa profunda

• Inchaço da perna
• A cor da pele muda de vermelho para pálido ou mesmo azul. Os sintomas de dermatite também podem estar presentes na perna.
• Dor nas pernas com calor na área afetada.

Muitas vezes não há sintomas presentes no início. Caso o coágulo na veia da perna se desaloje, ele pode viajar pela corrente sanguínea e atingir o pulmão, onde causa uma oclusão – embolia pulmonar. Isto é potencialmente fatal.

Sintomas de depressão

• Tristeza
• Apatia
• Episódios de irritabilidade, raiva e frustração
• Problemas para dormir
• Baixo desejo sexual

A apresentação da depressão pode ser complexa e variar até certo ponto de um paciente para outro.

Causas

As causas de um glucagonoma são desconhecidas. Os pacientes podem ter história familiar de glucagonoma. A condição também está associada à neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo I, que é um fator de risco conhecido. Um glucagonoma é um tumor neuroendócrino localizado no pâncreas em quase todos os casos. A secreção de glucagon surge como resultado da aplicação de pressão em massa nas células pancreáticas alfa-2 secretoras de glucagon ou como as próprias células tumorais produzem e secretam glucagon de forma independente.

Diagnóstico

O diagnóstico de glucagonoma é muitas vezes esquecido, pois esses tumores são raros. A presença dos 4 D’s – diabetes, dermatite (eritema necrolítico migratório), trombose venosa profunda e depressão – deve levantar a preocupação sobre um glucagonoma. Freqüentemente, é o eritema migratório necrolítico o traço característico do glucagonoma. A confirmação do diagnóstico envolve diversas investigações como:

• Exames de sangue: – Nível de glucagon: o normal é 50 a 200 pg/mL, mas em um glucagonoma pode chegar a 1.000 pg/mL ou mais. – Nível de glicose: jejum ou teste de tolerância à glicose (GTT) para confirmar diabetes mellitus. – Teste de função hepática (LFT) e níveis de bilirrubina para detectar a propagação do câncer (metástase) para o fígado.
• Exames: – Tomografia computadorizada (TC) – Ressonância magnética (RM) – Cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG) – Tomografia por emissão de pósitrons (PET)

Tratamento

O tratamento médico do glucagonoma é limitado e a cirurgia é a opção preferida.

• Octreotida é um medicamento que inibe a secreção de glucagon. Pode ajudar a aliviar alguns dos sintomas associados ao glucagonoma, mas pode piorar o diabetes.
• A quimioterapia é reservada para casos em que a cirurgia não é possível ou o câncer já se espalhou (metástase). No entanto, a quimioterapia tem uso muito limitado no tratamento de glucagonomas.

A cirurgia é ideal porque o tumor pode ser removido e todos os sintomas desaparecerão depois disso. Devido à grande chance de disseminação e ao diagnóstico muitas vezes tardio, parte do tecido saudável ao redor do tumor e dos gânglios linfáticos regionais também são ressecados.

Os pacientes devem consultar um nutricionista para obter mais conselhos sobre um plano alimentar adequado. O objetivo é repor proteínas e gorduras que são decompostas devido ao aumento da gliconeogênese. A suplementação de vitaminas e minerais também pode ser aconselhável.

Taxa de sobrevivência

A taxa de sobrevivência de um glucagonoma é baixa. O tumor cresce muito lentamente, por isso há casos em que os pacientes vivem 15 anos ou mais após o diagnóstico. A taxa de sobrevivência de 5 anos é de cerca de 85% após a cirurgia em que o tumor foi localizado no pâncreas e removido com sucesso.

emedicine.medscape.com/article/118899-overview

www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000326.htm

www.endocrinediseases.org/neuroendocrine/glucagonoma.shtml

www.diabetes.co.uk/glucagonoma.html