Conselheiros da FDA rejeitaram o MDMA como tratamento para TEPT. O que deu errado?

Os conselheiros da Food and Drug Administration (FDA) votaram esmagadoramente contra a recomendação do uso de terapia assistida por MDMA como tratamento para transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) na terça-feira. O painel citou preocupações sobre a integridade dos dados apresentados pelo patrocinador do medicamento, Lykos Therapeutics, e relatos de má conduta ética durante o ensaio.

A votação do painel sinaliza um revés para Lykos e reflete os desafios na regulamentação dos psicodélicos para tratamento de saúde mental.

Durante a reunião de um dia inteiro, uma preocupação proeminente entre os painelistas foi que a maioria dos participantes do estudo sabiam se receberam o tratamento e que os terapeutas envolvidos no estudo podem ter expressado uma tendência positiva em relação ao MDMA, mais conhecido como ecstasy ou Molly.

Os painelistas também levantaram questões de segurança, incluindo o risco aumentado de problemas cardiovasculares e como a agência monitorará eventos adversos. No entanto, as principais questões não eram sobre a droga em si, mas sobre o potencial de má conduta por parte dos terapeutas quando lidam com pacientes que são particularmente vulneráveis ​​sob a influência do MDMA.

Em última análise, o painel votou 9–2 que a terapia assistida por MDMA não foi eficaz no tratamento do TEPT e 10–1 que os benefícios não superaram os riscos do tratamento.

“Concordo absolutamente que precisamos de tratamentos novos e melhores para o TEPT”, disse Paul Holtzheimer, MD, conselheiro da FDA e vice-diretor de pesquisa do Centro Nacional para TEPT do Departamento de Assuntos de Veteranos, na reunião. “No entanto, também observo que a introdução prematura de um tratamento pode, na verdade, sufocar o desenvolvimento, sufocar a implementação e levar à adoção prematura de tratamentos que não são completamente conhecidos como seguros, não são totalmente eficazes ou não são usados ​​com a sua eficácia ideal”.

Durante o período de comentários públicos, os painelistas ouviram pessoas que elogiaram a terapia assistida por MDMA, dizendo que esta lhes dava as ferramentas para superar o TEPT.

“Logo na primeira hora da sessão de MDMA, senti uma intensa sensação de reparação, uma religação espontânea da minha mente ao corpo… O que costumava parecer um tsunami de pânico avassalador era apenas uma poça aos meus pés”, disse Cristina Pearse, que participou no julgamento e agora dirige uma organização sem fins lucrativos para apoiar vítimas de violência sexual. “Cada dia que adiamos esta terapia, pergunto: ‘A que custo? Quantas pessoas mais precisam morrer antes de aprovarmos uma terapia eficaz?'”

Embora a votação de terça-feira não seja vinculativa, a FDA frequentemente segue as recomendações do seu painel consultivo. Espera-se que a agência tome uma decisão final sobre a aprovação do tratamento em meados de agosto.

Se a FDA decidir aprovar o tratamento, o MDMA seria o primeiro psicadélico da Tabela 1 – uma droga classificada pelo governo como tendo um elevado potencial de abuso e nenhum benefício médico – a ter uso médico. Seria também a primeira vez em quase 25 anos que um novo tratamento estaria disponível para o TEPT, uma condição que afecta cerca de 13 milhões de adultos nos Estados Unidos.

Como funciona a terapia MDMA

Atualmente, existem apenas dois medicamentos aprovados para TEPT: Zoloft (sertralina) e Paxil (paroxetina). As taxas de resposta a estes medicamentos raramente excedem 60% e menos de um terço dos pacientes que recebem estes tratamentos atingem a remissão completa.

O MDMA pertence a uma subclasse de drogas psicodélicas chamadas “empatógenos”, que podem melhorar os sentimentos de confiança, empatia e conexão com os outros.Os representantes da Lykos disseram que a droga pode ajudar as pessoas a recordar memórias, melhorar a sua tolerância para revisitar pensamentos ou experiências angustiantes e melhorar a autoconsciência.

O painel da FDA considerou dados de dois ensaios clínicos de fase 3 apresentados pela Lykos. O ensaio mais recente descobriu que 71% das pessoas que tomaram MDMA melhoraram o suficiente para não preencherem mais os critérios para TEPT.Essa descoberta apoia um estudo anterior, no qual 67% no grupo de tratamento já não se qualificavam para um diagnóstico de TEPT, em comparação com 32% no grupo placebo.

Os participantes tiveram três sessões de tratamento com oito ou mais horas de duração. Eles tomaram duas doses de MDMA com algumas horas de intervalo, sob a orientação de um terapeuta certificado. Eles então tiveram nove sessões de acompanhamento para ajudar a descrever as experiências das sessões de medicação e trabalhar o trauma.

Quando os resultados são considerados pelo valor nominal, “os participantes parecem experimentar melhorias clinicamente significativas e duradouras nos seus sintomas de TEPT”, disse Tiffany Farchione, MD, FAPA, diretora da divisão de psiquiatria da FDA.

Preocupações com integridade de dados

Apesar dos casos de sucesso no ensaio, o painel expressou ceticismo em relação à “revelação funcional”, na qual os participantes e/ou os investigadores tomam conhecimento de qual tratamento os participantes estão recebendo.

É difícil projetar um estudo duplo-cego em que os participantes não percebam os efeitos dos psicodélicos que alteram a mente. Em cada estudo, cerca de 95% das pessoas que tomaram MDMA adivinharam corretamente que estavam no grupo de tratamento, o que pode afetar a sua avaliação do medicamento.

Também é provável que os terapeutas do estudo pudessem adivinhar facilmente quais pacientes receberam o medicamento e quais não. Isso poderia distorcer a forma como os terapeutas interagiam com seus pacientes.

Outra preocupação entre os painelistas foi que muitos dos participantes do estudo já poderiam ter tido uma perspectiva favorável sobre o MDMA. Cerca de 40% das pessoas em cada ensaio já haviam tomado MDMA antes. Além disso, apenas cerca de 5% abandonaram os grupos de MDMA em ambos os ensaios.

Essa taxa de abandono “muito baixa” pode indicar que os participantes tinham um “alto nível de interesse no envolvimento e na lealdade” no ensaio, disse o painelista Jess Fiedorowicz, PhD, chefe do Departamento de Saúde Mental do Hospital de Ottawa.

Lykos coletou dados de acompanhamento de longo prazo. No entanto, a FDA disse que esses resultados podem não ser confiáveis ​​porque um quarto dos participantes nunca concluiu o estudo e muitos usaram outros medicamentos terapêuticos nesse ínterim, o que poderia distorcer os resultados.

O Instituto de Revisão Clínica e Económica (ICER), uma organização sem fins lucrativos que examina os custos e a eficácia dos medicamentos, divulgou um relatório antes da reunião do painel consultivo afirmando que há provas “insuficientes” de que a terapia beneficiaria os pacientes. Outros grupos, como a Associação Americana de Psiquiatria, instaram os reguladores a monitorar de perto os pacientes e a distribuição de medicamentos.

Farchione disse que embora algumas das falhas na recolha de dados pudessem ter sido evitadas, ela reconheceu que a agência criou directrizes robustas para a concepção de estudos robustos sobre substâncias psicadélicas anos depois de o Lykos ter iniciado os seus testes. As empresas que realizam ensaios clínicos atuais e futuros podem ter um roteiro melhor a seguir.

“Estamos aprendendo à medida que avançamos”, disse Farchione.

Preocupações de segurança sobre MDMA

A principal função do FDA é definir diretrizes para o uso seguro e eficaz de medicamentos. A agência disse que se a terapia de Lykos fosse aprovada, implementaria um programa especial de segurança denominado Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).

O REMS exigiria que o MDMA fosse administrado apenas em determinados espaços de saúde qualificados, que vários prestadores de cuidados de saúde certificados estejam presentes durante o tratamento e que os pacientes sejam monitorados posteriormente. Se as pessoas receberem alta do centro de saúde demasiado cedo após o tratamento, poderão ficar vulneráveis ​​a quedas, a desviar-se ou a comportar-se de outra forma de forma insegura.

Nos ensaios clínicos, o principal evento adverso foi o aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca no grupo de tratamento. Alguns dos participantes do painel observaram que a empresa não coletou dados suficientes sobre resultados cardiovasculares para saber exatamente qual era o risco do uso de MDMA.

Lykos também não conseguiu coletar informações sobre o potencial de abuso de uma droga que gera sentimentos de euforia e humor elevado.

Além disso, os ensaios clínicos incluíram principalmente participantes brancos. Alguns participantes do painel observaram que a segurança e a eficácia podem diferir em grupos não-brancos.

Relatos de má conduta durante os julgamentos

Durante os testes, dois terapeutas estavam na sala com os participantes, mas apenas um precisava ser licenciado. Em 2022, uma participante do ensaio que recebeu tratamento com MDMA foi abusada sexualmente e agredida por um terapeuta licenciado e pelo seu marido, que não era licenciado.

Os painelistas discutiram se seria mais seguro ter dois terapeutas devidamente licenciados na sala com cada paciente, para evitar uma dinâmica de poder que pudesse impedir um de intervir no caso de má conduta do outro.

A qualidade da psicoterapia é talvez a parte mais importante da terapia assistida por MDMA. Mas a FDA não supervisiona os próprios terapeutas – isso é em grande parte trabalho dos conselhos estaduais de licenciamento e de outros grupos. A FDA pode dizer que o MDMA deve ser administrado juntamente com a terapia, mas essa é a extensão da supervisão da agência, de acordo com Farchione, diretor da divisão de psiquiatria da FDA.

“Não regulamentamos a psicoterapia e não temos realmente qualquer palavra a dizer sobre o desenho ou a implementação da terapia específica que será usada”, disse Farchione.

A Associação Multidisciplinar de Estudos Psicodélicos, patrocinadora dos ensaios clínicos, criou um manual de treinamento para orientar os terapeutas durante o tratamento. O manual diz que o principal objetivo terapêutico é explorar a “inteligência de cura interior” dos pacientes e explica que as pessoas que tomam MDMA podem ter “experiências espirituais” e outras “experiências transpessoais que podem transcender os conceitos ocidentais convencionais de consciência e a sua relação com o corpo físico”.

Uma petição de cidadãos à FDA solicitou que o período de comentários públicos fosse prorrogado, citando várias preocupações de segurança. A petição afirma que “orientar os pacientes a abandonarem os limites não é consistente com a prática contemporânea informada sobre traumas, que enfatiza a construção de limites pessoais e o aumento de uma sensação de controle em pacientes que sofreram traumas”.

Não houve estudos comparando especificamente como as orientações do manual se comparam a outros tipos de psicoterapia.

Sarah McNamee, participante do ensaio, apresentou um comentário público enfatizando que o uso de uma droga que pode amplificar a experiência e a sugestionabilidade também aumenta o potencial de dano da psicoterapia. Ela disse que seu terapeuta a encorajou a ser uma “representante do movimento para legalizar a terapia com MDMA”.

“Ao mesmo tempo em que me tornava um firme defensor da terapia com MDMA, também era implacavelmente suicida e estava clinicamente descompensado de uma forma, francamente, espetacular”, escreveu McNamee.

Uma lição de aprendizagem para psicoterapias assistidas por psicodélicos

Walter Dunn, MD, PhD, professor clínico assistente de psiquiatria na Universidade da Califórnia em Los Angeles, foi o único membro do painel a votar a favor da terapia Lykos em ambas as votações. Ainda assim, ele levantou preocupações sobre o fato de Lykos ser o “único guardião” do treinamento que os psicoterapeutas devem realizar para administrar a terapia assistida por MDMA da empresa. A maioria dos comentários críticos sobre a terapia parecia ser dirigida à própria empresa, acrescentou.

“Se conseguirmos separar os dois, acho que isso daria mais garantias de que isso seria implementado de maneira mais segura”, disse Dunn.

A concepção de um estudo de dois factores, testando separadamente os efeitos do MDMA e da psicoterapia, tornaria o estudo mais forte, concordaram vários painelistas.

“A forma como é apresentado no aplicativo torna impossível separar os dois: o MDMA não é administrado sem a psicoterapia, e a psicoterapia é muito vaga. Parece que não foi padronizado, e isso torna muito difícil determinar quão eficaz é e quão seguro é para pacientes em um estado realmente vulnerável quando estão sob a influência de MDMA”, disse a palestrante Melissa Barone, PsyD, psicóloga de recuperação de traumas do VA de Maryland.

Lykos é a primeira empresa a colocar um candidato à terapia psicodélica assistida para revisão pelo FDA. Outras empresas estão testando o uso de psicodélicos como psilocibina, cetamina e LSD para tratar problemas de saúde mental, como depressão resistente ao tratamento, ansiedade e anorexia nervosa. Apesar dos resultados desfavoráveis, a reunião da FDA proporcionou lições de aprendizagem para outras empresas no espaço da terapia assistida por psicodélicos.

O que isso significa para você
Embora alguns participantes do ensaio tenham relatado benefícios significativos da terapia assistida por MDMA, as potenciais preocupações de segurança e dúvidas sobre a integridade dos dados do ensaio sugerem que ainda não é um tratamento viável para o TEPT. A FDA tomará uma decisão final sobre a aprovação do MDMA como tratamento para TEPT em agosto.