Compreendendo a amaurose congênita de Leber: causas, sintomas e prevalência

1. Introdução

   1. Definição de Amaurose Congênita de Leber

      A amaurose congênita de Leber (LCA) é um grupo de doenças hereditárias da retina que podem levar à perda grave da visão ou até mesmo à cegueira no nascimento ou na primeira infância. Também está associado a outros problemas de visão, comofotofobia(aumento da sensibilidade à luz),nistagmo(movimentos involuntários dos olhos), ehipermetropia(extrema hipermetropia).

   2. Antecedentes históricos da amaurose congênita de Leber

      Theodor Leber, um oftalmologista alemão, descreveu a doença pela primeira vez em 1869 em uma criança cega que tinha pupilas amauróticas, nistagmo errante e retinite pigmentosa congênita.(1, 2)

      Em 1995, um eletrorretinograma (ERG) não registrável foi identificado como uma característica comum necessária para o diagnóstico de Amaurose Congênita de Leber. Nessa época a doença foi nomeada. Ao mesmo tempo, um estudo sueco identificou a doença como uma herança autossômica recessiva. Esta condição afecta um em cada trinta mil a um em cada oitenta e um mil indivíduos. É uma doença recessiva geneticamente heterogênea.(3)

   3. Prevalência de Amaurose Congênita de Leber

      A Amaurose Congênita de Leber (ACL) surge ao nascimento ou nos primeiros meses de vida. No entanto, é uma doença ocular hereditária rara.(4)Esta doença ocular afeta cerca de 1 em cada 40.000 recém-nascidos.(5)É uma doença rara e menos de 50.000 indivíduos nos Estados Unidos vivem com Amaurose Congênita de Leber. Embora a LCA seja uma doença rara, é uma das causas mais comuns de cegueira em crianças.

2. Causas e fatores de risco da amaurose congênita de Leber

   Alguns especialistas em retina consideram que a Amaurose Congênita de Leber é uma forma grave de retinite pigmentosa (RP). Esta condição é causada pela degeneração ou disfunção dos fotorreceptores (as células da nossa retina devido às quais a visão é possível). Mutações em um dos mais de 24 genes podem resultar em Amaurose Congênita de Leber (LCA).

   1. Genética e Herança

      A amaurose congênita de Leber (LCA) pode ocorrer devido a variantes ou mutações em pelo menos mais de 20 genes, todos necessários para o funcionamento adequado da retina e para a visão normal. Esses genes desempenham um papel crucial no desenvolvimento e função da nossa retina. Por exemplo, alguns destes genes que estão ligados à amaurose congénita de Leber são essenciais para o desenvolvimento normal de células detectoras de luz conhecidas como fotorreceptores. Outros genes estão envolvidos na fototransdução, que é o processo pelo qual a luz que entra no olho é convertida em sinais elétricos que são transmitidos ao cérebro. Alguns outros genes são essenciais para o bom funcionamento dos cílios encontrados nos fotorreceptores da retina e necessários para a visão.

      A amaurose congênita de Leber geralmente tem um padrão de herança autossômico recessivo. Isso significa que ambas as cópias do gene em cada célula apresentam mutações ou variantes. Cada pai de uma pessoa com doença autossômica recessiva carrega apenas uma cópia do gene mutado ou alterado e, portanto, geralmente não apresenta nenhum sintoma da doença.

      Quando variantes nos genes CRX e IMPDH1 causam amaurose congênita de Leber, o distúrbio tem um padrão de herança autossômico dominante. Uma herança autossômica dominante significa que apenas uma cópia do gene alterado em cada célula pode causar amaurose congênita de Leber. Na maioria desses casos, um indivíduo afetado herda uma mutação genética de um dos pais afetados. Porém, em outros casos, novas variantes causam o transtorno e ocorrem em indivíduos sem histórico familiar do transtorno.

   2. Tipos de mutações genéticas

      Vários tipos de mutações genéticas podem resultar em amaurose congênita de Leber. Mutações genéticas são quaisquer alterações que ocorrem no DNA das células reprodutivas de seus pais biológicos durante a concepção. Sabemos que mutações ou variantes em qualquer um dos genes associados à amaurose congênita de Leber (LCA) perturbam a função e o desenvolvimento da retina e, portanto, resultam em perda precoce da visão.

      Mutações em mais de 20 genes diferentes podem resultar no distúrbio. As mutações genéticas mais comuns que causam a amaurose congênita de Leber ocorrem nos genes que se desenvolvem e formam a retina, que incluem CEP290, GUCY2D, CRB1 e RPE65. Mutações nos outros genes representam apenas uma percentagem menor de casos. A causa da amaurose congênita de Leber é desconhecida em cerca de 30% de todas as pessoas com amaurose congênita de Leber e pesquisas a esse respeito estão em andamento.

   3. Outros fatores de risco para amaurose congênita de Leber

      A amaurose congênita de Leber é transmitida dos pais por meio de seus genes. Pelo menos 19 mutações genéticas diferentes podem ser transmitidas e resultar no espectro deste distúrbio. Os genes afetados instruem nosso corpo a preparar as proteínas necessárias para a visão. No entanto, na amaurose congênita de Leber (LCA), os genes anormais são transmitidos geralmente em um padrão autossômico recessivo, o que significa que a criança precisa de dois genes anormais (um de cada pai biológico) para ter a doença. O principal risco é que ambos os pais basicamente desconhecem que são portadores da mutação, pois não sofrem de perda de visão.

3. Sintomas e diagnóstico de amaurose congênita de Leber

   1. Início precoce da perda de visão

      A deficiência visual profunda ou a perda de visão desde o nascimento são um sintoma importante da amaurose congênita de Leber. Um terço das pessoas com amaurose congênita de Leber não tem percepção de luz. A deficiência visual é geralmente estável ou de progressão extremamente lenta. Às vezes, nos estágios iniciais, pode-se observar um leve grau de melhora visual, seguido de degradação progressiva. A amaurose congênita de Leber apresenta características retinianas, oculares e extraoculares e, ocasionalmente, associações sistêmicas.(6)

   2. Outros sintomas oculares

      Muitas crianças com amaurose congênita de Leber pressionam os olhos com os punhos ou dedos com bastante frequência e isso se torna habitual. Essa pressão habitual sobre os olhos é chamada de reflexo oculodigital. Além disso, os olhos das pessoas com esse distúrbio também podem parecer fundos. Catarata (turvação do cristalino através do qual a luz passa) e ceratocone (formato de cone na parte frontal do olho) são outros sintomas oculares que podem ocorrer com a amaurose congênita de Leber.

      Em certos casos, outros sistemas do corpo, como os rins, também podem ser afetados pelos defeitos genéticos que resultam na LCA.

   3. Métodos de diagnóstico e triagem

      Se o seu médico suspeitar de amaurose congênita de Leber (LCA), ele poderá usar alguns dos testes e métodos de triagem mencionados abaixo.

      Eletrorretinograma (ERG)

      O eletrorretinograma (ERG) é um diagnóstico que pode confirmar a função visual e a atividade da retina. Pacientes com LCA geralmente apresentam um eletrorretinograma “plano”, e isso sugere praticamente nenhuma função retiniana. Mais tarde, essas retinas são danificadas e apresentam adelgaçamento, geralmente com alterações pigmentares, e os nervos ópticos ficam pálidos.

      Teste Genético Molecular

      O teste genético ou um teste genético molecular procurará mutações entre os genes específicos que causam a amaurose congênita de Leber. Algumas mutações podem causar problemas em outros órgãos do corpo, incluindo atraso no desenvolvimento. Assim, as crianças afetadas devem ser avaliadas adequadamente por um pediatra com experiência no tratamento de doenças hereditárias.

4. Gestão e tratamento da amaurose congênita de Leber

   1. Tratamentos disponíveis para amaurose congênita de Leber

      O principal tratamento disponível para a amaurose congênita de Leber é a terapia genética. A terapia genética é um método avançado para tratar pacientes com LCA e se concentra principalmente na alteração da composição genética do paciente, em vez de usar qualquer medicamento ou cirurgia.

      Através da transferência de genes e da edição do genoma, os médicos podem reparar um gene alterado, inserir um gene saudável para substituir o mutante, inserir um novo gene e ajudar a combater uma doença específica, desativar um gene deficiente, ativar um gene para ajudar o corpo a lutar contra um distúrbio ou doença e muito mais.

      A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou em 2017 voretigene neparvovecrysl (Luxturna Spark Terapeutics, Inc. Philadelphia, PA) ou LUXTURNA para o tratamento de LCA2 bialélico associado à mutação RPE6. Foi o primeiro produto de terapia genética para os olhos aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. A mutação RPE65 é responsável apenas por uma minoria de pacientes com amaurose congênita de Leber. Não existe terapia eficaz até agora para outras mutações. Porém, é recomendado reduzir a exposição à luz para evitar a fotofobia.

   2. Terapia genética e sua eficácia

      A principal teoria por trás da terapia genética é que, em um indivíduo com mutações conhecidas de uma região codificadora de um único gene, a introdução de um alelo normal pode fazer com que as células funcionem normalmente. A primeira tentativa de terapia genética foi realizada no cão Briard, que apresentava características clínicas semelhantes às dos humanos de doença resultante da mutação do gene RPE65.

      Várias mutações genéticas no gene RPE65 estão associadas a distrofias retinianas hereditárias em cães e seres humanos. O cão Briad foi a primeira terapia genética retinal bem-sucedida realizada em modelos animais. Vários estudos relataram que, usando vetores de vírus adeno-associados recombinantes como veículos eficazes de entrega de genes para o tratamento de doenças da retina, foi possível a restauração da visão em cães Briard com mutação RPE65.(7)Esses avanços em estudos com animais serviram de base para ensaios clínicos de terapia genética em seres humanos.

      A Food and Drug Administration (FDA) aprovou a injeção sequencial e bilateral de LUXTURNA ou voretigene neparvovec-ryzl para o tratamento de indivíduos com deficiência visual que carregam uma mutação no gene RPE65, e esta aprovação foi baseada em dados de um ano do único estudo clínico randomizado controlado de fase III até o momento, que demonstrou melhora significativa na visão devido ao tratamento.(8)

      Pacientes com LCA2 ou mutação do gene RPE65 foram tratados com injeções de um vetor de adenovírus que carregava uma cópia normal do gene RPE65. No entanto, a avaliação de acompanhamento plurianual dos pacientes de dois ensaios diferentes (ClinicalTrials.gov NCT00481546 e NCT00643747) revelou um declínio progressivo dos benefícios clínicos, que incluiu atividade visual, sensibilidade retinal e ganho funcional, que se seguiu a um pico inicial observado seis a doze meses após o tratamento.(9)

      Vários outros programas de terapia genética que visam doenças hereditárias da retina e outras doenças oculares estão em andamento com modelos animais, incluindo tratamentos para mutações nos genes AIPL1, GUCY2D e CEP290 encontrados em outros subtipos de amaurose congênita de Leber.

   3. Dispositivos Assistivos e Intervenções

      Não há cura significativa para a amaurose congênita de Leber. No entanto, um oftalmologista tratará os sintomas da LCA para melhorar a visão das crianças afetadas. Os tratamentos que apoiam a visão geral incluem óculos e outros aparelhos para visão subnormal, como lupas ou prismas de leitura.

5. Pesquisa e desenvolvimentos atuais para diagnosticar e tratar amaurose congênita de Leber

   1. Avanços em testes genéticos e diagnóstico

      O teste genético é um método essencial para identificar genes anormais. A revolução genómica teve um enorme impacto na nossa compreensão de vários defeitos genéticos e mecanismos de doenças que causam diferentes doenças oftalmológicas.

      Com avanços significativos nas tecnologias genéticas de próxima geração, foram alcançados enormes progressos nas últimas décadas na descoberta de genes e defeitos genéticos que resultam em distrofias retinais. Atualmente, vinte e oito genes foram implicados na patogênese da amaurose congênita de Leber e, com relatos iniciais bem-sucedidos no manejo com terapia genética direcionada, nos últimos tempos, a LCA atraiu muita atenção da pesquisa.

   2. Ensaios clínicos e terapias potenciais

      Duas décadas atrás, as causas genéticas da amaurose congênita de Leber eram desconhecidas. No entanto, não foram identificados mais de vinte genes LCA e os testes genéticos podem agora identificar os defeitos genéticos em cerca de 75% de todos os casos de amaurose congénita de Leber. Agora, tratamentos específicos de genes entraram na fase de ensaio clínico para três genes de LCA, e terapias específicas de genes foram testadas em sistemas modelo para sete genes de LCA.(10)

      Os avanços na terapia genética proporcionam esperança para alguns pacientes com amaurose congênita de Leber. A terapia genética tornou-se disponível recentemente para pacientes com LCA com mutações em ambas as cópias do gene RPE65. Voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna) é o produto de terapia genética que é injetado sob a retina, permitindo assim que uma cópia nova e funcional do gene passe para as células apropriadas. Esta terapia genética foi aprovada pelos EUA. FDA. Requer um procedimento comum de cirurgia de retina conhecido como vitrectomia. Isso deve ser realizado por um oftalmologista experiente.

      Este tratamento mostrou uma melhora na visão do paciente. Embora Luxturna não restaure a visão, a melhoria observada em ensaios clínicos pode ser eficaz em pacientes com perda extrema de visão. Esta melhoria na visão permanece estável durante alguns anos após o tratamento.(11)

   3. Direções futuras para pesquisa e tratamento

      O diagnóstico molecular da amaurose congênita de Leber é extremamente importante para complementar o diagnóstico clínico e o aconselhamento genético em pacientes com ACE, mas também importante na identificação da elegibilidade dos pacientes para futuros tratamentos com terapia genética.

      Com o sucesso recente do uso da abordagem de terapia genética RPE65, as modalidades farmacogenéticas específicas do gene oferecem esperança no tratamento ou manejo desses pacientes.(12)

6. Vivendo com Amaurose Congênita de Leber

   1. Estratégias de enfrentamento para pacientes e familiares

      Usando óculos e outros dispositivos de suporte para lidar com a condição

      Um oftalmologista tratará os sintomas da amaurose congênita de Leber para melhorar a visão do seu filho. Normalmente, os tratamentos para apoiar a visão incluem óculos e alguns outros recursos para visão subnormal, como prismas de leitura e lupas. As crianças com Leber terão que se submeter a exames oftalmológicos regulares para rastrear quaisquer alterações nos olhos.

      Aconselhamento genético para pais e outros membros da família

      Familiares de crianças ou pessoas com amaurose congênita de Leber devem procurar aconselhamento genético. Sendo a LCA predominantemente autossômica recessiva, os familiares dos indivíduos afetados podem não estar cientes de que são portadores. O aconselhamento genético oferece às famílias informações apropriadas sobre herança, implicações e amaurose congênita de Leber. Além disso, também capacita as famílias a tomarem decisões corretas em relação a decisões pessoais e médicas.

   2. Grupos e recursos de apoio

      Se seu filho foi diagnosticado com amaurose congênita de Leber, você pode estar preocupado com a forma como isso o afetaria e deve procurar os melhores grupos de apoio ou recursos para ele. Vários grupos de apoio e equipes de assistentes sociais experientes ajudam os pacientes com LCA e suas famílias de diversas maneiras.

      Vários serviços gratuitos, folhas de atividades, livros de rimas, software leitor de tela, aplicativos de reconhecimento de voz e programas estão disponíveis para crianças com amaurose congênita de Leber. Além disso, recursos visuais como lupas também são benéficos para pacientes com amaurose congênita de Leber.

      Ter o apoio certo de grupos de apoio e famílias fará toda a diferença nas pessoas que vivem com LCA e visão ou perda de visão. Os serviços de apoio Right fornecerão uma gama de conselhos e serviços práticos que incluem adaptações domésticas quando necessário, cuidados temporários, esquemas de brincadeiras e aconselhamento sobre ajuda financeira.

   3. Impacto na qualidade de vida

      Pacientes com amaurose congênita de Leber sofrem de perda de visão. Além disso, também apresentam sintomas de nistagmo (movimentos involuntários dos olhos), sensibilidade à luz, cegueira noturna e hipermetropia (hipermetropia extremamente hipermetropia). Catarata e ceratocone também estão presentes em indivíduos afetados por LCA.

      Crianças com amaurose congênita de Leber geralmente têm visão extremamente deficiente desde o nascimento e geralmente pressionam e esfregam os olhos com os dedos ou com os nós dos dedos. Isso é conhecido como sinal de Franceschetti.

      Além de todos esses sintomas, pode haver outros problemas como baixo tônus ​​muscular, insuficiência renal, perda auditiva, má coordenação, atraso no desenvolvimento, distúrbios comportamentais e dificuldades de aprendizagem. Tudo isso poderia impactar a qualidade de vida dos pacientes com amaurose congênita de Leber. Muitas coisas devem ser consideradas ao planejar a escola de seus filhos.

      A maioria dos indivíduos com LCA geralmente apresenta um nível significativo de deficiência visual desde tenra idade, o que dificulta a condução. Embora possa ser difícil para as pessoas com amaurose congênita de Leber, elas ainda podem trabalhar com algum apoio e ajustes.

7. Conclusão

1. Resumo dos pontos principais

   A amaurose congênita de Leber (LCA) faz com que as células das crianças afetadas nas retinas funcionem mal. Isso também resultaria na perda de sua visão. Esta condição é causada devido a uma mutação genética. Os testes genéticos podem ajudar na identificação da doença e a terapia genética é o principal tratamento para corrigir ou melhorar os sintomas da amaurose congênita de Leber.

   Nascer com amaurose congênita de Leber não significa que seu filho não será saudável. Você deve consultar um oftalmologista que o ajudará a entender o que esperar e quais todas as estratégias de tratamento e enfrentamento estão disponíveis.

2. Importância da Pesquisa Contínua e Opções de Tratamento

   Para ter uma ideia mais clara sobre as causas da amaurose congênita de Leber e ter melhores opções de tratamento, as pesquisas nessa área devem continuar. Genes como CEP290, GUCY2D, CRB1 e RPE65 foram identificados como as mutações genéticas mais comuns que resultam em LCA. No entanto, em pelo menos 30% de todos os casos de amaurose congénita de Leber, a causa é desconhecida e a investigação continua. Isto continuará para que possamos obter mais informações sobre outras mutações genéticas ou a causa da LCA.

   Além disso, também deve haver pesquisas contínuas na área de terapia genética ou de possíveis tratamentos para a doença. Agora sabemos que LUXTURNA é o produto de terapia genética disponível para LCA causada pela mutação do gene RPE65. Porém, não existe terapia eficaz disponível para outras mutações. A pesquisa contínua neste campo pode nos ajudar a conhecer essas mutações e os melhores tratamentos para essas mutações.

3. Esperança para o futuro dos pacientes com amaurose congênita de Leber

   A amaurose congênita de Leber é um grupo heterogêneo de doenças genéticas e o diagnóstico pode ser bastante desafiador. No entanto, os avanços nas tecnologias genética e clínica em conjunto melhoraram muito e compreendemos as causas, os sintomas e os tratamentos da doença.

   Mas, novamente, a fenotipagem clínica continua a ser o trampolim no diagnóstico de LCA, e os testes genéticos podem ser utilizados como uma ferramenta complementar. Com os avanços contínuos no campo da pesquisa sobre amaurose congênita de Leber, há uma esperança crescente para o futuro dos pacientes com a doença.

Referências:

1. Amaurose congênita de Leber em Who Named It?
2. ^ Fígado T (1869). “Sobre retinite pigmentosa e amaurose congênita”. Arquivo de Oftalmologia (em alemão). 15(3):1–25. doi:10.1007/BF02721213. S2CID543893.
3. Chung DC, Traboulsi EI. Amaurose congênita de Leber: correlações clínicas com genótipos, atualização de ensaios de terapia genética e direções futuras. J AAPOS. 2009;13(6):587-592. doi:10.1016/j.jaapos.2009.10.004
4. ^ Pedra EM (dezembro de 2007). “Amaurose congênita de Leber – um modelo para testes genéticos eficientes de doenças heterogêneas: LXIV Edward Jackson Memorial Lecture”. Jornal Americano de Oftalmologia. 144 (6): 791–811. doi:10.1016/j.ajo.2007.08.022. PMID17964524.
5. “Amaurose congênita de Leber”. Referência inicial de genética. Agosto de 2010. Recuperado em 14 de maio de 2017.
6. Daiger SP, SL, Bowne SJ. Disponível em: http://www.retnet.org.
7. Le Meur G, Stieger K, Smith AJ, et al. Restauração da visão em cães Briard com deficiência de RPE65 usando um vetor AAV do sorotipo 4 que atinge especificamente o epitélio pigmentado da retina. Gene Ther. 2007;14(4):292-303. doi:10.1038/sj.gt.3302861
8. ^ Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, e outros. Eficácia e segurança de voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) em pacientes com distrofia retiniana hereditária mediada por RPE65: um estudo randomizado, controlado, aberto, de fase 3. Lanceta. 2017;390(10097):849–60
9. Bainbridge JW, Mehat MS, Sundaram V, Robbie SJ, Barker SE, Ripamonti C, et al. Efeito a longo prazo da terapia genética na amaurose congênita de Leber. N Engl J Med. 2015;372(20):1887–97. 13.
10. den Hollander AI. Ómicas em Oftalmologia: Avanços em Genômica e Medicina de Precisão para Amaurose Congênita de Leber e Degeneração Macular Relacionada à Idade. Invest Oftalmol Vis Sci. Março de 2016;57(3):1378-87. doi: 10.1167/iovs.15-18167. PMID: 27010695.
11. Amaurose Congênita de Leber (LCA) – Pacientes – Sociedade Americana de Especialistas em Retina (asrs.org)
12. Kondkar A, Abu Amero K K (dezembro de 2019), ‘Amaurose congênita de Leber: base genética atual, escopo para testes genéticos e medicina personalizada’. Pesquisa Experimental do Olho. Ciência Direta. V 189, dezembro de 2019, 107834