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Introdução
Breve Visão Geral do Ácido Glutárico Tipo 1 (GA1)
A acidúria glutárica tipo 1 (GA1) é um distúrbio metabólico hereditário que ocorre devido à deficiência da enzima glutamil-CoA desidrogenase (GCDH), impedindo a degradação de certos aminoácidos no corpo.(1). Esta enzima é crucial para a degradação normal da lisina, hidroxilisina e triptofano. Isto leva à acumulação de certos metabolitos, particularmente ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico e ácido glutacónico em vários tecidos e fluidos do corpo, levando a danos neurológicos, incluindo distúrbios do movimento e deficiência intelectual.
Embora o GA1 apresente desafios significativos, a investigação em curso está a explorar potenciais terapias genéticas e novas abordagens de tratamento. A detecção precoce e uma abordagem multidisciplinar envolvendo intervenção médica, nutricional e de reabilitação são essenciais no manejo de indivíduos com GA1 e na mitigação do impacto do transtorno no resultado em longo prazo.
Base genética e padrão de herança da acidúria glutárica tipo 1 (GA1)
GA1 segue um padrão autossômico recessivo, ou seja, para desenvolver esse distúrbio o indivíduo deve herdar duas cópias do gene GCDH mutado (uma de cada pai)(4). Um indivíduo, se herdar uma cópia normal e uma cópia mutada do gene, não desenvolveria sintomas. Quando ambos os pais são portadores, há 25% de probabilidade, em cada gravidez, de a criança herdar duas cópias mutadas do gene e, consequentemente, desenvolver GA1.
Os testes genéticos, incluindo a análise de DNA, são cruciais para confirmar o diagnóstico de GA1 e identificar a mutação específica no gene GCDH. Ter uma compreensão da base genética do GA1 é essencial para o aconselhamento genético, a detecção precoce através do rastreio neonatal e o desenvolvimento de potenciais terapias genéticas ou intervenções específicas.
Etiologia do ácido glutárico tipo 1 (GA1)
A etiologia da GA1 está enraizada principalmente na deficiência da enzima glutaril-CoA desidrogenase (GCDH). Esta enzima desempenha um papel crucial na via catabólica de certosaminoácidos, incluindo lisina, hidroxilisina e triptofano.
- Indivíduos com GA1 apresentam uma mutação genética em ambas as cópias do gene GCDH, localizado no cromossomo 19(2). Esta mutação leva a uma deficiência ou ausência completa da enzima GCDH funcional.
- Na ausência de GCDH há interrupção da via metabólica normal(3). Isso causa o acúmulo de metabólitos intermediários, como ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico e ácido glutacônico.
- As mutações no gene GCDH são diversas e diferentes mutações podem ter efeitos variados na função enzimática. As mutações específicas no GCDH resultam na capacidade prejudicada de processar os aminoácidos acima mencionados, levando ao acúmulo tóxico de metabólitos.
A gravidade do GA1 pode variar entre os indivíduos, e as mutações específicas envolvidas podem influenciar a apresentação clínica e o prognóstico.
Sabe-se que GA1 ocorre em aproximadamente 1 em 100.000 pessoas na população geral. No entanto, sabe-se que é prevalente em certos grupos, incluindo(1):
- A comunidade Xhosa na África do Sul
- A comunidade de viajantes irlandeses na Irlanda
- A população Lumbee na Carolina do Norte
- As Primeiras Nações Oji-Cree no Canadá
- A comunidade Amish da Velha Ordem na Pensilvânia
Manifestação Clínica de Acidúria Glutárica Tipo 1 (GA1)
A manifestação clínica do GA1 é principalmente neurológica e os sintomas geralmente se tornam aparentes durante a primeira infância. A gravidade dos sintomas pode variar, mas geralmente é resultado do acúmulo de metabólitos, incluindo ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico e ácido glutacônico.
Algumas das principais manifestações incluem:
- O aumento da cabeça é um sinal precoce e comum e é frequentemente observado durante exames pediátricos de rotina.
- Pode haver contrações musculares involuntárias levando a movimentos repetitivos ou de torção.
- Movimentos anormais, involuntários e imprevisíveis podem afetar diferentes partes do corpo.
- O tônus muscular pode ser reduzido, contribuindo para uma aparência flácida ou fraca.
- Há uma maior suscetibilidade a infecções,febre, oujejum. Isto pode levar à rápida deterioração das funções neurológicas e pode ser uma emergência médica.
- Haveria atrasos na obtenção de marcos de desenvolvimento, incluindo habilidades motoras e fala.
- Pode haver uma crise metabólica quando compostos como os ácidos orgânicos atingem níveis invulgarmente elevados e perigosos.(5).
- Pode haver convulsões em alguns indivíduos e alguns podem apresentar risco aumentado de alterações neurodegenerativas ao longo do tempo.
Os profissionais de saúde precisam estar cientes das manifestações clínicas, especialmente no contexto do histórico médico e familiar do paciente. O diagnóstico precoce através da triagem neonatal e o manejo subsequente, incluindo intervenção dietética e medidas de emergência durante as crises, podem impactar o resultado a longo prazo dos indivíduos com AG1.
Diagnóstico de Acidúria Glutárica Tipo 1 (GA1)
O diagnóstico precoce e preciso de GA1 é importante para implementar uma intervenção oportuna para mitigar potenciais danos neurológicos. Uma avaliação minuciosa da história familiar incluindo a presença de consanguinidade e um exame clínico detalhado contribuem para o processo diagnóstico. O processo de diagnóstico inclui(6):
- Triagem Neonatal:O GA1 está incluído em programas de triagem neonatal em muitas regiões. Envolve tirar manchas de sangue seco de uma punção no calcanhar de um recém-nascido. Níveis elevados de certos metabólitos, incluindo ácido glutárico e ácido 3-hidroxiglutárico, podem ser detectados através da triagem neonatal.
- Teste Laboratorial:A análise do ácido orgânico urinário é feita para procurar níveis anormais de ácido orgânico, incluindo ácido glutárico e ácido 3-hidroxiglutárico.
A análise de aminoácidos plasmáticos é realizada para procurar lisina.
- Teste Genético:A análise de DNA é feita para identificar mutações no gene GCDH. Mutações confirmadas em ambas as cópias dos genes são cruciais para um diagnóstico definitivo de GA1(7).
- Teste de ressonância magnética:A imagem cerebral é feita para avaliar a extensão do dano neurológico. O alargamento das fissuras de Sylvia e hemorragias subdurais podem ser encontrados emressonância magnética.
A imagem cerebral auxilia na identificação de anormalidades indicativas de GA1, principalmente durante crises encefalopáticas agudas.
Uma avaliação abrangente dos achados clínicos, resultados laboratoriais e testes genéticos pode ser necessária para um diagnóstico confirmado de GA1.
Abordagens terapêuticas para acidúria glutárica tipo 1 (GA1)
As abordagens terapêuticas para GA1 visam controlar os sintomas, prevenir crises agudas e minimizar danos neurológicos. O diagnóstico e o tratamento precoces podem ajudar a prevenir possíveis complicações e apoiar o crescimento típico e o desenvolvimento psicomotor(8).
As abordagens terapêuticas incluem:
- Gestão Dietética:Devido à degradação prejudicada da lisina, as intervenções dietéticas concentram-se na restrição da ingestão de lisina(3).
A suplementação de carnitina ajuda na remoção de metabólitos tóxicos. A suplementação é frequentemente recomendada para apoiar o metabolismo dos ácidos graxos e aumentar a excreção do ácido glutárico.
- Tratamento de emergência durante crises:Durante crises metabólicas agudas, a administração intravenosa de glicose e insulina pode ajudar a estabilizar as vias metabólicas e prevenir o acúmulo de metabólitos tóxicos.
O tratamento imediato de infecções e outros estressores catabólicos é crucial para evitar a compensação metabólica.
- Gestão de Longo Prazo:Podem ser utilizadas intervenções farmacológicas, incluindo o uso de agonistas da dopamina para controlar distúrbios do movimento e antagonistas do receptor NMDA para aliviar os sintomas neurológicos.
Terapias de reabilitação, como fisioterapia e terapia ocupacional, podem ser recomendadas para manter a mobilidade, a força muscular e as habilidades funcionais gerais.
- Aconselhamento Genético:O aconselhamento genético precisa ser fornecido ao indivíduo e aos membros da família para discutir a natureza hereditária e as implicações para futuras gestações.
O monitoramento regular dos marcadores metabólicos é importante para avaliar a eficácia das intervenções dietéticas e médicas. A avaliação neurológica e as avaliações do desenvolvimento são cruciais para acompanhar a progressão dos sintomas e adaptar o plano de tratamento em conformidade. A detecção precoce e o início imediato de intervenções terapêuticas podem contribuir para melhores resultados para indivíduos com AG1.
Prognóstico da Acidúria Glutárica Tipo 1 (GA1)
O prognóstico do GA1 varia amplamente entre os indivíduos e é influenciado por vários fatores, incluindo a gravidade da doença, a idade em que os sintomas começam, a eficácia do tratamento e a ocorrência de crises metabólicas.
O GA1 apresenta vários desafios e o diagnóstico precoce e o manejo adequado podem ter um impacto positivo no resultado.
GA1 é uma condição vitalícia e o avanço nas estratégias de pesquisa e tratamento continua. O acompanhamento médico contínuo, o aconselhamento genético e as redes de cuidados de apoio são componentes vitais para a gestão da GA1 e para a optimização do bem-estar geral dos indivíduos afectados.
Conclusão
A acidúria glutárica tipo 1 (GA1) é um distúrbio metabólico hereditário raro que se caracteriza por uma deficiência da enzima glutaril-CoA desidrogenase. Isso causa acúmulo de metabólitos tóxicos e subsequente dano neurológico.
A condição apresenta uma série de manifestações clínicas, incluindo macrocefalia, distúrbio de movimento e atrasos no desenvolvimento. As abordagens terapêuticas envolvem estratégias multidisciplinares, incluindo manejo dietético, intervenção de emergência durante crises metabólicas e estratégias de longo prazo. O objetivo é minimizar o acúmulo de metabólitos e apoiar o neurodesenvolvimento ideal.
A investigação contínua, a sensibilização e os esforços colaborativos são essenciais para avançar a compreensão da GA1 e melhorar os cuidados e os resultados para os indivíduos afetados.
