Como os micróbios intestinais provocam a inflamação do fígado e a doença hepática gordurosa

A crescente epidemia global de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), agora renomeada como doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), há muito tempo está associada principalmente à má alimentação e ao sedentarismo. No entanto, pesquisas emergentes apontam para um co-conspirador surpreendente, muitas vezes esquecido: o ecossistema microscópico que reside no nosso intestino grosso. A composição, a saúde e a função de barreira das nossas bactérias intestinais, conhecidas coletivamente como microbiota intestinal, são agora entendidas como determinantes fundamentais da saúde do fígado, formando um canal de comunicação direto e bidirecional conhecido como eixo intestino-fígado.

Quando o delicado equilíbrio desta comunidade microbiana é perturbado, um estado conhecido como disbiose, e o revestimento intestinal é comprometido, o fígado é submetido a uma barragem constante de toxinas e metabolitos bacterianos. Esta exposição crónica força o fígado a um estado perpétuo de defesa, levando a uma inflamação hepática sustentada, acelerando a resistência à insulina e promovendo ativamente a acumulação de gordura que define a doença hepática gordurosa. Compreender esta ligação mecanicista direta é crucial porque revela que a cura do fígado muitas vezes requer o início do tratamento não no próprio fígado, mas no intestino.

O Eixo Intestino-Fígado

A proximidade anatômica e a circulação compartilhada entre o intestino e o fígado criam uma via direta e de alto tráfego para comunicação e para toxinas.

A conexão da veia portal

O sangue venoso que drena todo o trato intestinal, transportando nutrientes absorvidos, água e todos os subprodutos bacterianos, não vai diretamente para o coração. Em vez disso, é encaminhado imediatamente para o fígado através da veia porta.

• A primeira linha de defesa do fígado:A veia porta leva esse sangue, carregado com tudo o que o intestino absorveu, diretamente para os sinusóides do fígado. O fígado atua assim como o primeiro grande filtro de desintoxicação do corpo, responsável por neutralizar quaisquer toxinas ingeridas ou derivadas microbiologicamente antes de entrarem na circulação geral.
• Exposição Crônica:Em um estado saudável, este sistema funciona perfeitamente. Mas na presença de disbiose intestinal ou de um revestimento intestinal comprometido, o fígado fica sobrecarregado, transformando este papel de filtração protectora numa responsabilidade crónica.

Disbiose e intestino permeável

A ligação patogénica entre o intestino e o fígado começa com dois problemas interligados: um desequilíbrio na população bacteriana e uma falha na barreira intestinal.

1. Disbiose intestinal

A disbiose ocorre quando há um desequilíbrio entre bactérias benéficas e potencialmente prejudiciais. Isso pode envolver um crescimento excessivo de certas cepas (supercrescimento bacteriano do intestino delgado, ou SIBO), uma redução na diversidade ou uma mudança para bactérias que produzem compostos inflamatórios.

• Metabólitos alterados:A disbiose leva a uma produção alterada de metabólitos microbianos. Por exemplo, uma diminuição de bactérias benéficas, como aquelas que produzem ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), como o butirato, priva o corpo de sinais antiinflamatórios que normalmente protegem o fígado.
• Subprodutos tóxicos:Por outro lado, um aumento de bactérias nocivas leva a uma maior produção de compostos pró-inflamatórios e tóxicos para o fígado, principalmente lipopolissacarídeos (LPS).

2. Intestino gotejante (aumento da permeabilidade)

A segunda falha crítica é a barreira intestinal. O revestimento intestinal é protegido por junções estreitas que atuam como portas moleculares, controlando cuidadosamente o que passa para a corrente sanguínea.

• Barreira Comprometida:A inflamação, o estresse e certos fatores dietéticos (como a alta ingestão de açúcar refinado) podem quebrar essas junções estreitas, levando ao aumento da permeabilidade intestinal, comumente chamada de intestino permeável.
• Translocação de patógenos:Essa violação permite que moléculas inflamatórias grandes, incluindo bactérias intactas, DNA bacteriano e LPS altamente tóxico, sejam translocadas do lúmen intestinal para a circulação da veia porta. Este é o mecanismo de entrega direta de toxinas ao fígado.

Ativação de células LPS e Kupffer

Uma vez que as toxinas intestinais, principalmente LPS, chegam ao fígado através da veia porta, desencadeiam uma resposta imunitária imediata e agressiva.

Lipopolissacarídeos (LPS)

O LPS (também conhecido como endotoxina) é um componente importante da membrana externa das bactérias Gram-negativas. É um dos ativadores mais poderosos do sistema imunológico.

• Ativação do Receptor Toll-Like (TLR):Quando o LPS chega ao fígado, ele se liga a receptores imunológicos chamados Toll-Like Receptor 4 (TLR4), que são abundantes nas células imunológicas residentes no fígado.
• Sequestro de células Kupffer:As células mais importantes nesta resposta são as células de Kupffer, os macrófagos fixos do fígado (necrófagos imunológicos). A ligação do LPS aos receptores TLR4 das células de Kupffer desencadeia sua ativação, forçando-os a um estado de alarme crônico.

Inflamação hepática perpétua

As células de Kupffer ativadas liberam uma enorme cascata de citocinas pró-inflamatórias (mensageiros químicos), como TNF-α e interleucinas.

• Neuroinflamação:Esta inflamação localizada no parênquima hepático é conhecida como inflamação hepática. Este é um estado inflamatório sem resolução que contribui para lesões hepáticas e fibrose.
• O Ciclo:O fornecimento constante de LPS do intestino permeável garante que as células de Kupffer sejam perpetuamente ativadas, prendendo o fígado a um estado de inflamação crônica e de baixo grau. Este é o passo crucial que liga a disfunção intestinal diretamente ao desenvolvimento de doenças hepáticas.

Resistência à insulina e esteatose

A inflamação hepática crônica é o principal fator que liga a toxicidade intestinal às duas características marcantes da doença hepática gordurosa: resistência à insulina e acúmulo de gordura.

Impulsionando a resistência à insulina

O fígado é fundamental para regular o açúcar no sangue. A inflamação crônica prejudica gravemente esta função.

• Sinalização prejudicada:As citocinas inflamatórias (liberadas pelas células de Kupffer ativadas) interferem nas vias de sinalização dos receptores de insulina nas células do fígado. Eles criam um “ruído” físico e químico que impede a insulina de se ligar eficazmente ao seu receptor e transmitir a sua mensagem de “armazenamento”.
• Hiperglicemia:Esta resistência hepática à insulina significa que o fígado não consegue suprimir adequadamente a libertação ou captação de glicose, levando a níveis mais elevados de açúcar no sangue e forçando o pâncreas a bombear ainda mais insulina. A resistência à insulina é um fator de risco chave tanto para a progressão da DHGNA como para a diabetes tipo 2.

Promoção da esteatose hepática (acúmulo de gordura)

A combinação de inflamação crônica e resistência à insulina acelera o acúmulo de gordura.

• Aumento da lipogênese:A hiperinsulinemia (excesso de insulina) e a inflamação promovem a lipogênese de novo (DNL) – o processo em que o fígado converte o excesso de carboidratos e açúcar em gordura.
• Exportação de gordura prejudicada:Além disso, a inflamação prejudica a capacidade do fígado de exportar gordura através de VLDL (Lipoproteína de Muito Baixa Densidade). As moléculas de gordura ficam presas dentro das células do fígado (hepatócitos), levando à esteatose – a definição de doença hepática gordurosa.

A abordagem centrada no intestino

A constatação de que a integridade intestinal é um precursor da saúde do fígado exige uma mudança no foco terapêutico para o manejo da DHGNA/MASLD.

O foco na integridade intestinal

O tratamento do fígado gorduroso não pode depender apenas do controle do peso e da ingestão calórica; deve incluir estratégias para curar a barreira intestinal e restaurar o equilíbrio microbiano.

1. Reduza a carga LPS:O objetivo imediato é reduzir a fonte de LPS. Isso envolve a eliminação de alimentos que promovem a inflamação intestinal (açúcares refinados, óleos de sementes processados) e a alimentação de bactérias benéficas (alimentos integrais ricos em fibras).
2. Restaure a barreira:Use nutrientes como L-Glutamina, zinco e ácidos graxos ômega-3, que são conhecidos por apoiar a integridade das junções estreitas intestinais, retardando assim a translocação de LPS para a veia porta.
3. Modulação direcionada:Use prebióticos e probióticos específicos para aumentar a população de bactérias benéficas que produzem ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), que possuem potentes efeitos antiinflamatórios que podem beneficiar diretamente o fígado.

Conclusão

A saúde das bactérias intestinais não é mais uma questão periférica nas doenças hepáticas; é central para sua etiologia. O eixo intestino-fígado é a via anatômica através da qual a disbiose e o intestino permeável fornecem uma carga tóxica constante de produtos bacterianos, principalmente LPS, diretamente ao fígado. Este ataque microbiano activa as células imunitárias residentes no fígado (células de Kupffer), forçando-as a um estado de inflamação hepática perpétua. Esta inflamação, por sua vez, impulsiona a resistência à insulina e acelera o acúmulo de gordura nas células do fígado. O tratamento da epidemia silenciosa da doença hepática gordurosa requer uma abordagem direcionada e integrada que aborde agressivamente o equilíbrio microbiano e a integridade da barreira intestinal para interromper o sinal inflamatório crônico que chega pela veia porta.