Como a genética e a etnia afetam o risco de lúpus?

Os cientistas que estudam a genética do lúpus eritematoso sistêmico (LES) aprenderam muito sobre esta doença, quem a contrai e por quê. Ainda assim, ainda há muito a aprender. Entre as perguntas que os pesquisadores estão tentando responder estão:

• Quanto o lúpus ocorre nas famílias?
• Porque é que certos grupos étnicos – incluindo pessoas negras, asiáticas, latinas, nativas americanas, nativos havaianos e ilhéus do Pacífico – têm duas a três vezes mais probabilidades de desenvolver a doença do que pessoas brancas?
• A genética pode prever quem é suscetível ao lúpus e, em caso afirmativo, preveni-lo?

O que é lúpus?
O lúpus é uma doença autoimune na qual o sistema imunológico ataca órgãos saudáveis ​​do corpo como se fossem um agente infeccioso (por exemplo, um vírus ou bactéria). Os sintomas podem incluir inflamação, dor nas articulações, fadiga intensa e erupção na pele em forma de borboleta no nariz e nas bochechas. O LES não é o único tipo de lúpus, mas geralmente é o que se entende quando as pessoas se referem ao lúpus.

As respostas a estas perguntas são provavelmente complicadas e envolvem muitos elementos, incluindo não apenas os genes, mas também as hormonas (especialmente o estrogénio) e os factores ambientais.Embora se acredite que todas essas coisas estejam envolvidas no desenvolvimento do lúpus, os especialistas ainda não entendem suas relações ou exatamente o papel que cada uma desempenha.

Genes envolvidos no lúpus

O quadro genético do lúpus ainda não está completo, mas os cientistas identificaram dezenas de genes que acreditam influenciar o risco de desenvolver LES.Em particular, estudos mostraram que uma classe de genes chamados genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) está associada ao lúpus. As funções dos genes MHC incluem:

• Construindo a resposta do seu sistema imunológico a certos agentes infecciosos
• Criando um tipo de proteína que lida com a resposta inflamatória do sistema imunológico

Vários outros genes que funcionam com os genes do MHC e a resposta imune também estão implicados no lúpus. Eles dão instruções às células para a produção de proteínas que lidam com:

• Enviando sinais ao sistema imunológico
• Identificando e ligando-se a agentes infecciosos
• Prejudicando a função dos receptores celulares no sistema imunológico
• Função e desenvolvimento de células B e células T (glóbulos brancos que são importantes para a imunidade) e certos anticorpos 
• Secreção de células inflamatórias chamadas citocinas
• Produção de certos autoanticorpos, incluindo dois chamados anti-Ro e anti-La 
• Aumento da ativação do sistema imunológico

Algumas das proteínas associadas a estes genes estão implicadas em numerosas condições autoimunes e inflamatórias e podem ser testadas como indicadores destas doenças, incluindo:

• Proteína C reativa
• Fator de necrose tumoral α (TNF-α)
• Interleucina-10 (IL-10)

Cada uma das células, receptores e substâncias afetadas por essas anormalidades genéticas tem um efeito cascata no sistema imunológico que contribui para a autoimunidade do lúpus. Como alguns destes fatores também estão envolvidos em outras doenças autoimunes, isso ajuda a explicar por que muitas pessoas têm mais de uma.

Lúpus monogênico

Acredita-se que a maioria dos casos de lúpus seja causada por alterações em múltiplos genes (poligênicos), mas alguns estão associados a mutações únicas (monogênicos). Embora um número significativo de genes possa causar LES, a mutação genética mais comum é chamada de deficiência de complemento.

Um grupo de proteínas chamadas proteínas do complemento tem um importante trabalho de limpeza depois que o sistema imunológico lança um ataque. A deficiência significa que essa limpeza não é feita corretamente, o que deixa para trás redes de moléculas que podem danificar os tecidos.As proteínas do complemento também podem ajudar na produção de citocinas.

Outra causa monogênica é uma mutação em um gene chamado PRKCD (para proteína quinase C delta). A deficiência causada por esta mutação resulta em quantidades excessivas de células T e faz com que as células B enviem sinais inadequados ao sistema imunológico.

Acredita-se que algumas outras mutações conhecidas causem lúpus monogênico. Não importa a causa, o resultado final é a atividade autoimune contra os órgãos. O lúpus monogênico é considerado raro e frequentemente caracterizado por:

• Início precoce, geralmente antes dos 5 anos
• Maior gravidade da doença
• Danos renais
• Envolvimento do sistema nervoso central

Epigenética

Embora as mutações genéticas pareçam desempenhar um papel importante no desenvolvimento do LES, os investigadores acreditam que não contam toda a história. Em parte, essa crença baseia-se em descobertas feitas em gêmeos idênticos. Quando um gêmeo tem a doença, a chance do outro também ter varia de 25 a 57%.Se fosse verdadeiramente genético, essa percentagem seria maior.

Como 43 a 75% dos gémeos idênticos não desenvolvem lúpus quando o seu gémeo o faz, é provável que outro tipo de influência genética – que ocorre após o nascimento – esteja em jogo aqui.Essa influência genética é chamada de epigenética.

Você nasce com mutações genéticas, mas mudanças epigenéticas podem ocorrer ao longo da vida e são influenciadas por condições ambientais (como poluição ou infecção) ou fatores de estilo de vida (como dieta e tabagismo). O DNA em si não muda, mas diferentes aspectos podem ser “ligados” ou “desligados” para que seus genes dêem instruções diferentes às suas células.

A pesquisa sugere que vários mecanismos epigenéticos estão em ação no lúpus, incluindo:

• Superexpressão de genes que regulam as células T e outras células imunológicas importantes
• Alterações nos genes relacionados às citocinas
• Alterações de microRNA relacionadas à função renal e do sistema imunológico

Algumas alterações epigenéticas foram sugeridas como biomarcadores para ajudar a diagnosticar o lúpus, monitorar a atividade da doença e avaliar o risco de danos aos órgãos.Até agora, porém, nenhum deles tem evidências suficientes para serem adotados pela comunidade médica.

Prevalência em famílias

O lúpus tem tendência a ocorrer em famílias. A evidência disso costumava ser em grande parte anedótica, mas os investigadores descobriram algumas tendências herdadas, embora sem um padrão claro. De acordo com a Lupus Foundation of America:

• Em 20% das pessoas que têm lúpus, um dos pais ou irmão já tem lúpus ou desenvolve-o mais tarde.
• Cerca de 5% das crianças nascidas de pais com lúpus desenvolverão a doença.
• Mesmo em pessoas sem lúpus na história familiar, outras doenças autoimunes são mais prováveis.

No entanto, o lúpus geralmente não é herdado diretamente. Na maioria das vezes, as pessoas herdam uma predisposição genética – uma mutação ou conjunto de mutações que aumenta o risco de desenvolver LES.

No entanto, nem todas as pessoas com essas características genéticas acabarão com lúpus.É provável que seja necessária a influência de certas condições ambientais e hormonais, possivelmente através de alterações epigenéticas, para desencadear a própria doença.

Prevalência em negros e outros grupos étnicos

Embora pessoas de todas as origens étnicas possam desenvolver lúpus, alguns grupos têm maior probabilidade não apenas de ter lúpus, mas também de doenças mais graves. Algumas alterações genéticas específicas não estão presentes em certas linhagens ancestrais, o que pode contribuir para as diferentes prevalências entre grupos étnicos.Ao mesmo tempo, a maioria dos factores de risco genéticos são partilhados por todos.

Os grupos com uma taxa mais elevada de lúpus do que a população em geral incluem:

• Pessoas com ascendência africana
• Certas subpopulações asiáticas
• Nativos americanos
• Nativos havaianos e outros habitantes das ilhas do Pacífico
• Mexicanos, especialmente aqueles descendentes de populações nativas

Particularmente em pessoas negras, asiáticas e latinas, uma complicação grave do LES chamada nefrite lúpica é especialmente comum e acredita-se que seja devida a diferenças genéticas exclusivas desses grupos. A nefrite lúpica envolve danos e inflamação nos rins e pode levar à insuficiência renal.

Além disso, os negros tendem a desenvolver LES em idades mais precoces e apresentam mais sintomas neurológicos.

Num estudo, os participantes asiáticos, das ilhas do Pacífico e latino-americanos tinham maior probabilidade de desenvolver uma doença grave relacionada com o lúpus chamada síndrome antifosfolípide, que aumenta a coagulação do sangue e pode levar ao aborto espontâneo, danos nos órgãos e morte.

Embora os genes pareçam desempenhar um papel nisso, também é possível que factores ambientais – como níveis de pobreza mais elevados e falta de acesso a cuidados de saúde – contribuam para taxas mais elevadas e doenças mais graves.A investigação sobre as disparidades étnicas está em curso.

Previsão e Prevenção

Desde o início dos anos 2000, graças à sequenciação do genoma humano, a investigação do lúpus tem avançado a uma velocidade vertiginosa e os investigadores aprenderam muito, o que já levou a melhores estratégias de tratamento para diferentes subtipos da doença.

No entanto, os investigadores ainda não foram capazes de identificar alterações genéticas ou epigenéticas suficientemente consistentes para desvendar os restantes mistérios do lúpus.Assim que o fizerem, os especialistas acreditam que serão capazes de prever:

• Quem é suscetível ao LES
• Quem tem maior probabilidade de desenvolver a doença
• Quão grave é provável que sua doença seja
• Quais tratamentos têm maior probabilidade de funcionar para eles

Assim que os médicos puderem prever quem tem probabilidade de contrair lúpus, eles poderão tomar medidas para retardar ou até mesmo prevenir totalmente o problema. Nas pessoas que a desenvolvem, um plano de tratamento mais direcionado poderia impedir a progressão da doença, o que poderia proteger as pessoas de sofrerem a deficiência, o declínio na qualidade de vida e as complicações fatais atualmente associadas ao LES e à nefrite lúpica.