Table of Contents
O agente neurotóxico amônia é produzido pelo metabolismo de aminoácidos e por bactérias intestinais positivas para urease. É produzido pela degradação bacteriana intestinal de aminas, aminoácidos, purinas e uréia, bem como pela atividade da glutaminase enterocítica que converte a glutamina em glutamato e amônia. O ciclo da uréia ocorre exclusivamente no fígado, que converte a amônia em uréia antes da excreção renal e mantém baixas concentrações séricas. Considerando que o cérebro não consegue converter amônia em uréia, mas a amônia também é mantida em níveis baixos no sistema nervoso central pela enzima astrocítica glutamina sintetase, que sintetiza glutamina a partir de glutamato e amônia.
No curso da insuficiência hepática e da cirrose, o comprometimento dos hepatócitos resulta na diminuição da quantidade de desintoxicação da amônia no fígado. Isso causa acúmulo excessivo de amônia devido à sua incapacidade de sofrer uréia através do ciclo de Krebs-Henseleit. No sangue, a amônia existe na forma gasosa (NH3) e iônica (NH4+). A carga elétrica do íon amônio impede sua passagem através da barreira hematoencefálica, de modo que a amônia tenha acesso ao cérebro através da difusão da forma gasosa, cuja fração, entretanto, é bastante pequena em níveis fisiológicos de pH. No cérebro, a amônia é metabolizada em glutamina pela ligação ao glutamato através da glutamina sintetase. Tem sido debatido há anos se a amônia no sangue entra no cérebro por difusão passiva e/ou transporte ativo por transportadores de íons e se as alterações no pH do sangue podem afetar a transferência de amônia do sangue para o cérebro.
Como a amônia afeta o cérebro?
Foi demonstrado que a glutamina tem um papel fundamental na toxicidade cerebral induzida pela amônia. A glutamina aumenta a pressão osmótica dentro do astrócito, resultando em malformações morfológicas semelhantes às observadas na doença de Alzheimer Tipo II. Além disso, o inchaço dos astrócitos estimula a formação de espécies reativas de oxigênio que aumentam ainda mais o inchaço dos astrócitos. Acredita-se que a glutamina produzida a partir da amônia é transportada do citoplasma para a mitocôndria, onde é novamente convertida em glutamato e amônia. Isso resulta em disfunção mitocondrial, aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio.
A encefalopatia hepática é dividida em duas grandes categorias com base na gravidade: encefalopatia hepática encoberta e evidente. A encefalopatia hepática manifesta está associada ao aumento das taxas de hospitalizações e mortalidade e à má qualidade de vida. A amônia desempenha um papel fundamental na patogênese da encefalopatia hepática manifesta. Este critério classifica os déficits neurológicos observados em pacientes com encefalopatia hepática manifesta, incluindo anormalidades do sistema motor e alterações comportamentais ou de personalidade, o que significa um risco maior de desenvolver danos cerebrais.
Edema cerebral foi descrito em todas as situações de hiperamonemia aguda e associado a níveis plasmáticos de amônia na insuficiência hepática fulminante. O edema cerebral é uma complicação da insuficiência hepática fulminante, que pode evoluir para hipertensão intracraniana e morte. O edema cerebral tem sido frequentemente considerado uma entidade distinta, dissociada das características neurológicas da encefalopatia hepática. No entanto, várias linhas de evidência relacionam o edema cerebral à encefalopatia hepática. Embora a hipertensão intracraniana seja um problema comum em pacientes com insuficiência hepática fulminante em coma, o desenvolvimento de pressão intracraniana elevada em pacientes com cirrose em coma profundo é documentado apenas ocasionalmente.
Conclusão
Como resultado de uma disfunção hepática, a amônia não pode ser eliminada adequadamente e, consequentemente, a concentração de amônia aumenta no sangue e atravessa a barreira hematoencefálica, levando ao edema cerebral. A amônia em solução é composta por um gás e um componente iônico que são capazes de atravessar as membranas plasmáticas por meio de difusão, canais e mecanismos de transporte. A exposição contínua de amônia no cérebro pode levar a graves distúrbios fisiológicos. Astrócitos e neurônios são significativamente afetados devido às concentrações elevadas de amônia no cérebro.
Inchaço dos astrócitos, disfunção de neurotransmissores, disfunção de neurônios, déficits de resposta, comprometimento da memória e do aprendizado e distúrbios do sono com sonolência diurna excessiva são alguns dos impactos da hiperamonemia no cérebro. Esses efeitos diretos das concentrações elevadas de amônia no cérebro levarão a uma cascata de efeitos secundários e encefalopatia.
Referências:
- Hiperamonemia na doença hepática. O New England Journal of Medicine.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra022139
- O papel da amônia na encefalopatia hepática.” Jornal de Hepatologia Clínica e Experimental.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5546966/
- Amônia e inchaço de astrócitos na encefalopatia hepática.” Doença Cerebral Metabólica.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24068663/
- Edema Cerebral na Insuficiência Hepática Fulminante: Patogênese e Relação com Hipertensão Intracraniana.” Doença Cerebral Metabólica.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21769525/
Leia também:
- O que o nível de amônia indica?
