O que é doença do enxerto versus hospedeiro?

A doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) é uma complicação de um transplante de células-tronco ou medula óssea em que os tecidos do receptor rejeitam as células do doador e lançam um ataque imunológico. Isso pode levar a uma série de sintomas leves a graves, com base nos órgãos atacados. Um estudo de 2023 com 3.542 pessoas descobriu que 40% tiveram diagnóstico de GvHD após o transplante.

Os prestadores de cuidados de saúde tentam evitar a GvHD “combinando” geneticamente os doadores com os receptores, muitas vezes recrutando um irmão ou outro membro da família com uma composição genética semelhante. Se os sintomas do GvHD se desenvolverem, o tratamento pode incluir imunossupressores esteróides e não esteróides que podem moderar e eventualmente controlar o ataque do tipo autoimune.

Este artigo explica as causas e sintomas do GvHD da doença. Discute quem pode estar em maior risco de GvHD e como a doença é tratada e prevenida.

Doença aguda vs. crônica do enxerto contra hospedeiro

Os transplantes de medula óssea ou de células-tronco às vezes são usados ​​em pessoas com leucemia e linfoma, bem como em certos tipos de câncer de tumor sólido e doenças relacionadas ao sangue.A GvHD é uma complicação associada a transplantes alogênicos (nos quais as células são doadas) em vez de transplantes autólogos (nos quais o doador e o receptor são iguais).

Existem dois tipos principais de GvHD, diferenciados pelo momento de sua ocorrência e características clínicas distintas:

• GvHD aguda, também conhecida como GvHD aguda clássica, ocorre dentro de 100 dias após o transplante e afeta principalmente a pele, o trato gastrointestinal e o fígado em 70%, 74% e 44% dos casos, respectivamente.
• GvHD crônica, também conhecida como GvHD crônica clássica, ocorre 100 dias ou mais após um transplante e tende a afetar a pele, o fígado, a boca, o trato gastrointestinal, os pulmões, os olhos, o sistema nervoso ou o trato geniturinário.

O GvHD nem sempre se apresenta de maneira consistente. Às vezes, pode se manifestar com características de GvHD aguda e crônica, conhecida como “síndrome de sobreposição”. Se os sintomas agudos se desenvolverem após 100 dias, a condição é frequentemente referida como DECH aguda persistente, recorrente e de início tardio.

Sintomas da doença enxerto versus hospedeiro

Os sintomas da GvHD podem diferir de pessoa para pessoa, mas tendem a envolver sistemas de órgãos e padrões de doença específicos. A GvHD aguda normalmente se manifesta com o rápido início de sintomas cutâneos (pele), seguidos por aqueles que afetam o trato gastrointestinal (GI) e o fígado.

Na DECH crônica, os sistemas orgânicos afetados tendem a ser mais diversos. Mesmo assim, o GvHD tende a começar com sintomas cutâneos antes de passar para o intestino, fígado, pulmões, olhos e outros órgãos. O GvHD crônico também é caracterizado pelo endurecimento e endurecimento da pele e dos tecidos conjuntivos, de aparência semelhante à esclerose sistêmica (esclerodermia).

Os sintomas da GvHD aguda e crônica podem variar de leves a graves. A gravidade e a recorrência dos sintomas podem ajudar a prever o resultado provável (prognóstico) da GvHD, bem como a expectativa de vida de uma pessoa (conforme medida pela taxa de sobrevivência da GvHD).

Por exemplo, as pessoas que desenvolvem problemas oculares com GvHD crónica terão quase invariavelmente um prognóstico pior do que aquelas que não o fazem.Da mesma forma, as pessoas que desenvolvem líquen plano oral, uma condição inflamatória frequentemente observada em pessoas com DECH crónica, correm um risco aumentado de cancros orais agressivos e de morte precoce.

Causas da doença do enxerto contra o hospedeiro

As causas da doença do enxerto contra o hospedeiro são complexas, mas, em sua essência, a GvHD é caracterizada por uma incompatibilidade entre certos genes no doador e no receptor do transplante.

Esses genes, chamados de complexo principal de histocompatibilidade (MHC), são responsáveis ​​pela codificação de proteínas de superfície em células conhecidas como antígeno leucocitário humano (HLA). O HLA, por sua vez, ajuda o corpo a diferenciar entre células “normais” e aquelas que são “estranhas”.

Qualquer célula considerada estranha desencadeará uma resposta imunológica, liberando um exército de glóbulos brancos, chamados células T, que atacam e neutralizam o invasor percebido.

Com transplantes alogênicos, as células do doador às vezes não conseguem reconhecer os tecidos do receptor como normais devido a pequenas variações na estrutura do HLA. Se isso ocorrer, as células doadoras podem ativar as defesas do corpo contra si mesmas, levando ao aparecimento da GvHD.

Para reduzir o risco de GvHD, especialistas conhecidos como hematologistas-oncologistas recorrerão a membros da família como doadores, pois têm maior probabilidade de serem geneticamente compatíveis.

Se não houver correspondências disponíveis, doadores não aparentados serão usados ​​com base nos resultados dos exames de sangue HLA. Mas mesmo com uma correspondência genética, o risco de GvHD permanece elevado.

A pesquisa sugere que entre 40% e 50% das pessoas que recebem um transplante de um irmão com HLA compatível desenvolverão GvHD aguda, enquanto 30% a 70% desenvolverão GvHD crônica. A taxa é ainda maior quando um doador HLA compatível não aparentado está envolvido.

Além da tipagem HLA, existem outros fatores que podem aumentar o risco de DECH aguda ou crônica.

Como o GVHD é diagnosticado?

Pode parecer razoável diagnosticar a GvHD apenas com base nos sintomas em um receptor de transplante alogênico. Mas, na verdade, existem critérios rigorosos pelos quais o diagnóstico é feito, em parte para garantir que os sintomas são, de fato, GvHD e não alguma outra condição.

De acordo com as directrizes emitidas pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), o diagnóstico normalmente requer pelo menos um sinal clínico de GvHD emparelhado com uma biópsia ou outro teste para confirmar as características da doença.

Exemplos de testes confirmatórios incluem:

• Testes específicos de órgãos, como testes de função pulmonar (usados ​​para detectar problemas respiratórios), testes de bilirrubina (usados ​​para detectar disfunção hepática) e testes de Schirmer (usados ​​para determinar se um canal lacrimal está produzindo lágrimas)
• Testes de imagem, como tomografia computadorizada (TC) com contraste de bário para detectar anormalidades no trato gastrointestinal
• Biópsia de tecido, em que amostras de pele, fígado, trato gastrointestinal, boca, pulmão ou órgãos genitais são coletadas para detectar alterações estruturais nos tecidos (como esclerose) ao microscópio

O profissional de saúde também levaria em consideração o momento dos sintomas e realizaria um diagnóstico diferencial para excluir todas as outras causas possíveis dos sintomas.

O NIH permite alguma margem de manobra no diagnóstico de GvHD aguda se ocorrer erupção cutânea clássica, cólicas abdominais com diarreia e aumento dos níveis de bilirrubina nos primeiros 100 dias após um transplante. Nesses casos, os sintomas por si só são suficientes para fazer um diagnóstico.

O NIH define sintomas diagnósticos como características definidoras que não requerem qualquer forma de teste confirmatório. Os sintomas distintivos são aqueles que são apenas sugestivos de DECH crónica e, portanto, devem ser apoiados por testes confirmatórios.

Classificação

Uma vez diagnosticado o GvHD, o médico avaliará a condição para caracterizar sua gravidade, direcionar o tratamento apropriado e oferecer um prognóstico.

GvHD aguda

Existem vários sistemas de classificação usados ​​para classificar a GvHD aguda, mas entre os mais populares está o sistema de classificação do Registro Internacional de Transplante de Medula Óssea (IBMTR).

O sistema IBMTR classifica a gravidade da GvHD aguda com base no grau de envolvimento da pele, fígado e trato gastrointestinal. O sistema é classificado de A a D, sendo A a forma mais branda e D a mais grave.

GvHD crônica

O sistema de classificação da GvHD crônica é ligeiramente diferente. O sistema utilizado pelo NIH atribui uma pontuação que varia de 0 (para ausência de sintomas) a 3 (para sintomas graves) para cada um dos nove sistemas orgânicos diferentes: pele, boca, fígado, trato GI superior, trato GI inferior, esôfago, pulmões, olhos e articulações.

Essas pontuações são então usadas individualmente, em vez de cumulativamente, para classificar a DECH crônica como leve, moderada ou grave. A GvHD leve é ​​frequentemente referida como doença de baixo grau, enquanto a GvHD moderada a grave é considerada doença de grau moderado e alto, respectivamente.

Diagnósticos Diferenciais

Embora alguns sintomas da GvHD sejam “clássicos”, muitos outros são inespecíficos e podem não ter nada a ver com a GvHD. Para este fim, os profissionais de saúde irão explorar outras explicações para os sintomas para garantir o diagnóstico correto. Isso pode incluir:

• Colite por Clostridioides difficile
• Erupções cutâneas medicamentosas
• Eritema multiforme
• Colite isquêmica
• Doença mista do tecido conjuntivo
• Esclerodermia
• Doença de Sjögren
• Vírus varicela-zoster (cobreiro)
• Gastroenterite viral
• Hepatite viral

Tratamento de doença enxerto versus hospedeiro

O GvHD é caracterizado por uma resposta inadequada do sistema imunológico. Como tal, tanto a GvHD aguda como a GvHD crónica são controladas controlando o sistema imunitário com medicamentos imunossupressores. Existem vários tipos utilizados no tratamento da GvHD.

Corticosteroides

Os medicamentos corticosteróides (também conhecidos como esteróides) são a base do tratamento para GvHD aguda e crônica. Os corticosteróides temperam o sistema imunológico, imitando um hormônio chamado cortisol, que ajuda a regular a resposta imunológica (incluindo a ativação das células T).

O GvHD cutâneo leve pode exigir apenas um esteróide tópico para controlar os sintomas cutâneos. As opções variam de creme de hidrocortisona a 1% de baixa potência até pomada de propionato de clobetasol a 0,05% de alta potência. Fototerapia PUVA e tacrolimus tópico podem ser adicionados ao plano de tratamento para casos moderados a graves.

Os sintomas graves em pessoas com GvHD são normalmente tratados com corticosteróides intravenosos como prednisona e metilprednisona.

Embora sejam eficazes no alívio rápido dos sintomas agudos da GvHD, os esteróides em altas doses podem aumentar o risco de infecções bacterianas, fúngicas e virais, bem como a probabilidade de recorrência do câncer.

Para evitar isso, a dose de esteróide é gradualmente reduzida ao longo dos meses, uma vez que a condição é controlada. Algumas pessoas podem não necessitar de tratamento adicional. Outros podem necessitar de esteróides tópicos, orais ou intravenosos de longo prazo para controlar sua condição, isoladamente ou em combinação com outras terapias.

Outros imunossupressores

Além dos esteróides, há um número crescente de imunossupressores não esteróides usados ​​para controlar a GvHD, especialmente quando os danos a longo prazo do uso de corticosteróides superam os benefícios. Estes incluem:

• Jakafi (ruxolitinibe): Aprovado pela FDA em 2019, Jakafi pode ser benéfico em pacientes que não responderam tão bem aos esteróides.
• CellCept (micofenolato mofetil): Um imunossupressor usado para prevenir a rejeição de transplantes de coração, fígado ou rim
• Enbrel (etanercept): Um medicamento comumente usado para tratar doenças autoimunes
• Metotrexato: Um medicamento imunossupressor comumente prescrito, usado para tratar certos tipos de câncer e doenças autoimunes
• Nipent (pentostatina): Um medicamento anticancerígeno que pode ser usado para tratar GvHD grave e resistente ao tratamento
• Ontak (denileucina diftitox): Outro medicamento anticancerígeno que às vezes é usado quando se desenvolve resistência aos corticosteróides
• Prograf (tacrolimus): Um imunossupressor oral
• Rapamune (sirolimus): Um imunossupressor comumente usado para prevenir a rejeição do transplante renal
• Remicade (infliximabe): um imunossupressor popular usado para tratar doenças autoimunes
• Ryoncil (remestemcel-L-rknd):Um agente redutor de células T
• Talomida (talidomida): Um medicamento anticâncer que tem efeitos imunomoduladores
• Timoglobulina (globulina antitimócito): Um agente redutor de células T
• Zenapax (daclizumabe): Um anticorpo monoclonal imunossupressor

Mesmo que os sintomas não sejam totalmente resolvidos, há alguns benefícios em ter GvHD leve. Entre outras coisas, a activação anormal das células T pode matar quaisquer células cancerígenas remanescentes – conhecido como efeito enxerto versus tumor (GVT) – ao mesmo tempo que reduz o risco de recorrência do cancro.

Manter Saude Teu entre GVT e GvHD pode ser complicado, mas, com cuidados consistentes de um oncologista qualificado, a terapia certa pode ser encontrada e ajustada para alcançar o controle.

Qual é a taxa de sobrevivência para GvHD?

Vários fatores afetam os resultados da doença do enxerto contra o hospedeiro e a expectativa de vida. Um estudo que analisou 1.604 pessoas após tratamento de câncer relacionado ao sangue descobriu que o GvHD foi a principal causa de morte entre 25% das pessoas que o desenvolveram precocemente (28 dias ou menos).

Pessoas que desenvolvem GvHD, mas respondem aos corticosteróides, têm uma taxa de sobrevivência geral de cinco anos em torno de 50% (o que significa que metade de todas as pessoas com GvHD viverão pelo menos cinco anos). Daqueles que respondem à terapia com corticosteróides, entre 20% e 25% terão recaída.

Ter DECH aguda é o fator de risco predominante para o desenvolvimento de DECH crônica e quase invariavelmente leva a resultados piores quando isso acontece.

O GvHD crônico não está apenas associado a doenças debilitantes em cerca de um terço de todos os casos, mas também é a principal causa de morte sem recaída, geralmente como resultado de uma infecção.

Vivendo com GvHD

Não há como prever quem terá GvHD, quão bem responderão ao tratamento se o fizerem, ou se terão ou não uma recaída. A incerteza pode causar muito estresse, somando-se aos desafios que um receptor de transplante já enfrenta.

Para lidar melhor com a situação, você precisa lidar com os sintomas de fadiga e perda de peso que podem complicar a recuperação, além de lidar com problemas respiratórios e cutâneos comuns. Entre as dicas de autoajuda:

Exercício

O exercício suave pode melhorar a flexibilidade das articulações e a amplitude de movimento, aumentar a massa muscular magra e ajudar a superar a fadiga persistente. Incorporar aeróbica suave em seus planos de exercícios, como uma caminhada rápida, pode melhorar a função respiratória ao mesmo tempo que estimula a liberação de hormônios do “bem-estar” chamados endorfinas.

Cuidados com a pele

A hidratação regular é fundamental para melhorar a rigidez e a secura da pele. Use um hidratante rico em emolientes, sem perfumes ou fragrâncias, aplicado imediatamente após o banho e ao longo do dia conforme necessário.

Use tecidos soltos e respiráveis, como algodão, para evitar o acúmulo de calor, que pode causar inflamação na pele, e sempre use protetor solar com FPS 15 no mínimo quando estiver ao ar livre.

Dieta

A GvHD que ocorre no trato gastrointestinal pode causar diarreia significativa e perda de peso. Muitas vezes ajuda embarcar em uma dieta BRAT (um acrônimo para banana, arroz, maçã e torrada) para lidar com a diarreia aguda.

Siga uma dieta pobre em fibras e rica em energia (definida como 1,2 a 1,5 gramas de proteína por quilograma de peso corporal por dia) para prevenir a recorrência dos sintomas e reverter a perda de peso. Muitas vezes ajuda trabalhar com um nutricionista para garantir que você obtenha as calorias e a nutrição necessárias para manter uma saúde ideal.

Sexo

Às vezes, o GvHD pode afetar os órgãos genitais e a libido de mulheres e homens. Creme de estrogênio (usado duas a três vezes por semana) pode ser prescrito para ajudar a suavizar os tecidos vaginais, enquanto dilatadores vaginais podem ser usados ​​regularmente para evitar ou reduzir a estenose vaginal.

A terapia de reposição de testosterona muitas vezes pode ajudar a melhorar a libido nos homens. Pode ser necessário tratamento médico sob os cuidados de um urologista ou cirurgião reconstrutor para tratar estenose uretral grave ou estenose vaginal.

Gerenciamento de estresse

O estresse pode afetar qualquer doença, mas, com o GvHD crônico, pode agravar os problemas respiratórios, aumentando a frequência respiratória nos pulmões que já pode estar comprometida.

Para compensar, um fisioterapeuta pode lhe ensinar exercícios respiratórios (como respiração diafragmática e respiração com lábios franzidos) que não apenas aumentam o volume respiratório, mas ajudam a reduzir o estresse, diminuindo a frequência respiratória e cardíaca.

Outras técnicas de controle do estresse incluem meditação, relaxamento muscular progressivo (PMR) e imagens guiadas.

Também é importante buscar apoio de amigos, familiares e grupos de apoio para lidar melhor com os desafios de conviver com um transplante, seja você portador de GvHD ou não.