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Janus quinase(JAK) inibidores são um grupo de medicamentos que podem tratar vários tipos de artrite, incluindo artrite reumatóide (AR), câncer, condições dermatológicas como dermatite atópica ealopecia areatae algumas doenças intestinais, como colite ulcerosa e doença inflamatória intestinal.
Esses medicamentos inibem a atividade de uma ou mais enzimas Janus quinase (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2). Estas enzimas promovem a inflamação e estão envolvidas em algumas doenças. A inflamação é limitada quando as vias de sinalização enzimática são interrompidas, o que pode ajudar algumas doenças autoimunes.
Neste artigo, aprenda sobre a dosagem, usos e pesquisas em andamento para inibidores de JAK disponíveis nos Estados Unidos, bem como efeitos colaterais comuns, contra-indicações e advertências. Também discutirá inibidores promissores de JAK que estão sendo lançados.
COMO Drogas Inibidoras
Os inibidores de JAK vêm em formas orais e tópicas. Medicamentos inibidores de JAK atualmente disponíveis nos Estados Unidos:
- Xeljanz (tofacitinibe)
- Olumiant (baricitinibe)
- Jakafi (ruxolitinibe)
- Rinvoq (upadacitinibe)
- Inrebic (fedratinib)
- Cibinqo (abrocitinibe)
- Opzelura (ruxolitinibe)
- Litfulo (ritlecitinibe)
- Retirada, Retirada LQ (upadacitinibe)
- Lexelvi (deruxolitinibe)
Todos os inibidores de JAK aprovados têm como alvo todas as enzimas JAK. Vários outros atualmente em desenvolvimento são seletivos para certas enzimas JAK.
Usos de inibidores de JAK
O excesso de inflamação pode ser problemático em condições como AR, câncer e condições imunológicas. Os inibidores de JAK podem ajudar a reduzir a inflamação.
As citocinas são proteínas inflamatórias que se ligam a receptores nas células do sistema imunológico. Isso sinaliza às enzimas JAK para adicionar fosfato químico aos seus receptores, o que atrai outro tipo de proteína chamada proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT). As proteínas STAT aumentam ainda mais a inflamação.
A hiperatividade desse processo pode torná-lo suscetível a doenças autoimunes – condições nas quais o sistema imunológico ataca tecidos normais e saudáveis.
Os inibidores de JAk interrompem esse processo para que as proteínas STAT não possam levar ao aumento da inflamação.
Os inibidores de JAK podem regenerar o cabelo?
Os inibidores orais de JAK aprovados pelo FDA para tratar a alopecia areata incluem Leqselvi, Litfulo, Olumiant e Opzelura. Foi demonstrado que esses tratamentos ajudam a regenerar o cabelo em pacientes com alopecia areata, condição autoimune de queda de cabelo. Aqueles que vivem com alopecia areata precisariam continuar tomando a medicação para que os resultados fossem mantidos.
Drogas biológicas vs. inibidores de JAK
Outra classe de medicamentos chamados biológicos também é comumente usada para tratar artrite e outras doenças autoimunes. Ambos os tipos de medicamentos pertencem à família dos medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs). Os produtos biológicos são feitos de células animais ou vegetais e os inibidores de JAK são sintéticos.
Os produtos biológicos são mais antigos e, portanto, têm mais dados que respaldam seu uso. Os produtos biológicos são administrados por infusão ou injeção intramuscular. Os produtos biológicos também são geralmente mais baratos. No entanto, os inibidores de JAK estão em forma de comprimido ou aplicação tópica, o que os torna mais convenientes. Alguns pacientes se sairão melhor com uma combinação de produtos biológicos e inibidores de JAK.
Xeljanz (tofacitinibe)
Xeljanz foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 2012 e está entre os medicamentos mais prescritos em sua classe.
As mais recentes advertências da FDA sobre o Xeljanz afirmam que há uma taxa mais elevada de mortalidade por todas as causas, incluindo morte cardiovascular súbita, com o Xeljanz em comparação com alguns outros inibidores de JAK. Além disso, existem taxas mais elevadas de linfomas e cancros do pulmão, MACE (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral) e trombose (embolia pulmonar, trombose venosa e arterial).
Usos
Xeljanz está aprovado para o tratamento de:
- Artrite reumatóide (após falha de outros tratamentos biológicos)
- Artrite psoriática
- Colite ulcerativa
- Espondilose anquilosante
- Artrite idiopática juvenil
Embora atualmente não esteja aprovado para outros usos, vários estudos sugeriram que Xeljanz pode ser eficaz no tratamento de:
- Doença de Crohn
- Alopecia areata
- Vitiligo
- Psoríase
- Dermatite atópica
O medicamento às vezes é usado off-label para tratar essas e outras condições.
Formulações e Dosagem
O medicamento está disponível em comprimidos de 5 miligramas (mg) e comprimidos de liberação prolongada de 11 mg.
Pesquisa em andamento
A investigação sobre o efeito do Xeljanz na psoríase produziu resultados positivos.
Numa análise de pacientes com psoríase que usaram tofacitinibe, os pesquisadores descobriram que aqueles que usaram tofacitinibe apresentaram sintomas reduzidos, incluindo sintomas cutâneosplacas, o que levou a uma melhor qualidade de vida.
O medicamento foi bem tolerado e a segurança e os efeitos colaterais foram semelhantes aos de outros medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs). Além disso, os participantes que tomaram 10 mg por dia apresentaram melhora maior do que aqueles que tomaram 5 mg por dia.
Os autores concluíram que o Xeljanz tem um perfil benefício-risco semelhante a outros tratamentos e é uma opção melhor para pessoas que preferem terapia oral a produtos biológicos injetáveis.
Olumiant (baricitinibe)
O FDA aprovou o Olumiant em 2018. Ele traz uma advertência na caixa do FDA para problemas cardiovasculares, malignidade e trombose.
Usos
Olumiant é aprovado pela FDA para o tratamento de alguns adultos com artrite reumatóide ativa moderada a grave, alopecia areata e COVID-19 em certos adultos hospitalizados.
Um estudo sugeriu que a combinação de baricitinib com antivirais de ação direta poderia reduzir a infecciosidade, a replicação viral e a inflamação associadas à COVID-19.Embora não tenha sido aprovado, foi emitido na Europa para tratar COVID-19.
Olumiant também foi estudado como tratamento para psoríase. Em um estudo, os pacientes relataram melhora significativa dos sintomas, mas são necessárias mais pesquisas.O uso para psoríase é considerado off-label.
Formulações e Dosagem
Olumiant está disponível em comprimidos de 1 mg, 2 mg e 4 mg, tomados uma vez ao dia. Estudos demonstraram que as infecções respiratórias superiores e os níveis elevados de colesterol eram raros, mas mais frequentes com Olumiant em doses mais elevadas.
Pesquisa em andamento
De acordo com um relatório publicado emPesquisa sobre artrite e cuidados,A monoterapia com Olumiant de 4 mg por dia proporciona um controle eficaz da doença em pessoas com artrite reumatóide.
Os pacientes do estudo que não responderam bem ao baricitinib isoladamente apresentaram melhor controle da doença quando o metotrexato foi adicionado.
Jakafi (ruxolitinibe)
Jakafi foi aprovado pela FDA em 2011. Ele foi projetado para inibir JAK1 e JAK2.
Usos
Jakifi está aprovado para tratar:
- Mielofibrose de risco intermediário ou alto, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera e mielofibrose pós-trombocitemia essencial
- Policitemia vera em adultos que não responderam ou têm intolerância à hidroxiureia
- Enxerto contra hospedeiro agudo em adultos e crianças com 12 anos ou mais que não responderam ao tratamento com esteróides
- Doença do enxerto contra hospedeiro
O ruxolitinibe pode ser usado off-label para diversas outras indicações, como alopecia e psoríase em placas, e está sob investigação para outras condições, incluindo certos tipos de câncer.
Formulações e Dosagem
Este medicamento está disponível em comprimidos em dosagens que variam de 5 mg a 25 mg. A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de iniciar Jakafi e durante o tratamento devido ao risco de trombocitopenia, anemia (glóbulos vermelhos baixos) e neutropenia.
Pesquisa em andamento
Atualmente, estão em andamento ensaios clínicos com ruxolitinibe para o tratamento de psoríase em placas, alopecia areata, câncer de pâncreas e dois tipos de linfoma.
Retirada, Retirada LQ (upadacitinibe)
Rinvoq foi inicialmente aprovado pelo FDA em 2019.
Usos
Rinvoq está aprovado para o tratamento de:
- Artrite reumatoide
- Dermatite Atópica
- Doença de Crohn
- Artrite psoriática (depois que outros produtos biológicos falharam)
- Espondilite anquilosante
- Colite ulcerativa
- Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular (após falha de outros produtos biológicos)
Rinvoq LQ está aprovado para o tratamento de:
- Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular (após falha de outros produtos biológicos)
- Artrite psoriática (depois que outros produtos biológicos falharam)
Estão em andamento estudos para Rinvoq como tratamento para:
- Psoríase
- Doença inflamatória intestinal
Esses usos não foram aprovados pela FDA e, portanto, são considerados off-label.
Formulações e Dosagem
Rinvoq está disponível em comprimidos de liberação prolongada de 15 mg, 30 mg e 45 mg, para serem tomados uma vez ao dia. Rinvoq LQ está disponível na forma de solução de 1 mg / mL, que é tomada duas vezes ao dia.
Pesquisa em andamento
Os resultados geralmente têm sido positivos para o Rinvoq como tratamento para os usos não aprovados listados acima.
Uma pesquisa publicada no final de 2019 relatou que o upadacitinibe foi eficaz e bem tolerado em pessoas com espondilite anquilosante ativa que não toleraram ou responderam bem aos antiinflamatórios não esteróides (AINEs). Os autores recomendaram investigação adicional do medicamento para os tipos de espondiloartrite axial.
Cibinqo (abrocitinibe)
Cibinqo é um medicamento mais recente neste grupo, tendo recebido aprovação da FDA em 2022.
Usos
Cibinqo foi aprovado para o tratamento de dermatite atópica refratária moderada a grave em adultos e crianças com 12 anos ou mais cuja doença é mal controlada com outros medicamentos sistêmicos, incluindo produtos biológicos.
Formulações e Dosagem
Este medicamento está disponível em comprimidos de 50 mg, 100 mg e 200 mg para administração oral.
Litfulo (ritlecitinibe)
Litfulo foi aprovado pelo FDA em 2023.
Usos
Litfulo foi aprovado pelo FDA para o tratamento de alopecia areata grave em pessoas com 12 anos ou mais.
Formulações e Dosagem
Este medicamento está disponível em cápsulas de 50 mg para serem tomadas uma vez ao dia.
Liflulo vem com uma advertência do FDA na caixa porque pode causar efeitos colaterais graves, como outros inibidores orais de JAK. Os efeitos colaterais incluem:
- Infecções graves
- Aumento do risco de morte
- Câncer e problemas do sistema imunológico
- Aumento do risco de eventos cardiovasculares graves
- Coágulos sanguíneos
Creme Opzelura (ruxolitinibe)
O creme de ruxolitinibe foi aprovado pela FDA em 2022, enquanto o ruxolitinibe oral foi aprovado pela FDA em 2011.
Usos
Opzelura foi aprovado para o tratamento de vitiligo não segmentar em pacientes adultos e pediátricos com 12 anos de idade ou mais. Também foi aprovado para tratar dermatite atópica leve a moderada.
Formulações e Dosagem
Opzelura está disponível na forma de creme a 1,5% aplicado duas vezes ao dia. A dose máxima é de 60 g por semana ou 100 g a cada duas semanas.
Lexelvi (deruxolitinibe)
Leqselvi foi aprovado pelo FDA em 2024.
Usos
Leqselvi está aprovado para o tratamento de adultos com alopecia areata grave. Ele traz uma advertência em caixa sobre risco aumentado de infecções, malignidade, MACE e trombose.
Formulações e Dosagem
Leqselvi está disponível em comprimidos de 8 mg por via oral, duas vezes ao dia.
O que está no pipeline?
Atualmente, os medicamentos em pipeline estão sendo desenvolvidos e testados, mas não são aprovados pela FDA para qualquer uso. Esses medicamentos devem passar por três fases de testes clínicos antes de serem levados ao FDA para aprovação.
Vários inibidores de JAK estão sendo desenvolvidos, sendo submetidos a ensaios clínicos para determinar sua segurança e eficácia no tratamento de várias doenças autoimunes.
Filgotinibe (GLPG0634)
Filgotinibe é um inibidor de JAK1 altamente seletivo que está sendo testado como tratamento para:
- Artrite reumatoide
- Artrite psoriática
- Doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa)
- Doença VIH
“Altamente seletivo” significa que tem como alvo apenas certas enzimas JAK, em vez de um grande grupo delas. Os pesquisadores levantam a hipótese de que isso pode significar menos efeitos colaterais.
Status
Os ensaios de fase 3 foram concluídos. No final de 2019, o fabricante apresentou um pedido de novo medicamento (NDA) e um pedido de revisão prioritária, por vezes acelerando o processo de aprovação.
Em agosto de 2020, o FDA rejeitou o medicamento devido à toxicidade. Foi aprovado para uso médico na União Europeia e no Japão em setembro de 2020.
Destaques da pesquisa
Aqui está um exemplo dos resultados da pesquisa sobre o filgotinibe até o momento.
Use para AR:
- Dois ensaios de fase 2b para AR demonstraram que este medicamento é eficaz tanto em combinação com metotrexato como em monoterapia.
- Os ensaios de fase 3 demonstraram que o filgotinibe é eficaz para pessoas com AR ativa que não responderam ou não toleraram DMARDs biológicos e para aqueles que nunca tomaram metotrexato.
- Um estudo de fase 3 com duração de um ano encontrou resultados consistentes durante toda a duração do estudo.
- Uma análise comparando o filgotinibe em diferentes doses e em combinação com diferentes medicamentos para AR descobriu que uma dosagem diária de 100 mg ou 200 mg mais metotrexato foi o regime de tratamento mais eficaz para AR. Os autores não relatam risco significativo de efeitos colaterais graves.
Use para outras doenças:
- Paraartrite psoriática, um estudo de fase 2 demonstrou que o filgotinibe melhorou significativamente a qualidade de vida relacionada à saúde em 131 participantes.
- ParaDoença de Crohn, um estudo de fase 2 mostrou que o filgotinibe levou à remissão dos sintomas significativamente mais do que o placebo em pessoas com doença ativa.
- De acordo com um estudo diferente, o filgotinibe parece fazer alterações benéficas que podem reduzir a ativação do sistema imunológico emDoença VIH.
Peficitinibe (ASP015K)
O peficitinibe inibe duas enzimas específicas, JAK 1 e JAK 3, e está atualmente sendo investigado para o tratamento da artrite reumatóide.
Status
Os testes de fase 3 foram concluídos e o fabricante apresentou um novo pedido de medicamento ao FDA. Este medicamento foi aprovado para o tratamento da artrite reumatóide no Japão sob a marca Smyraf.
Destaques da pesquisa
- A droga melhorou os resultados da AR em dois estudos de fase 2b.
- Dois ensaios de fase 3 demonstraram que o peficitinib pode melhorar os resultados em pessoas com AR que não responderam bem a outros medicamentos e que têm doença moderada a gravemente activa.
- Estudos sugerem que o peficitinib é superior ao placebo na redução dos sintomas e na supressão dos danos nas articulações.
- Foi bem tolerado e teve resultados positivos que permaneceram consistentes durante um estudo de um ano.
Itacitinibe (INCB039110)
O Itacitinib está sob investigação como tratamento para:
- Psoríase em placas
- Doença crônica do enxerto contra hospedeiro
Também foi sugerido como uma possível terapia para COVID-19 devido aos efeitos específicos que tem no sistema imunológico, embora os ensaios clínicos ainda não tenham começado.
Status
Estão atualmente em andamento ensaios de Fase 2 para testar a eficácia e segurança do Itacitinibe no tratamento da psoríase em placas. O medicamento passou para a fase 3 para a doença crónica do enxerto contra o hospedeiro, apesar de ter falhado nos ensaios para a forma aguda da doença.
Destaque de pesquisa
Um estudo de fase 2 publicado em 2016 demonstrou melhora significativa na avaliação dos sintomas da psoríase em placas.
Abrocitinibe (PF-04965842)
Abrocitinibe é um inibidor oral seletivo de JAK1 atualmente sendo investigado para o tratamento de:
- Psoríase em placas
- Dermatite atópica, moderada a grave, em adultos e adolescentes
- Vitiligo
- Alopecia areata
- Doenças autoimunes com envolvimento de JAK1
Status
Em junho de 2020, começaram os ensaios clínicos de fase 2, fase 2b e fase 3 para o abrocitinibe como tratamento para dermatite atópica.Foi aprovado para o tratamento da dermatite atópica. Outros usos potenciais estão em estágios iniciais de estudo.
Destaques da pesquisa
- O abrocitinib concluiu pelo menos um estudo de fase 2 que demonstrou que melhorou os sintomas e foi bem tolerado.
- Uma pesquisa de um estudo da Associação Britânica de Dermatologistas descobriu que o abrocitinibe foi bem tolerado e eficaz na melhoria dos sintomas da psoríase em placas moderada a grave.
- Um estudo sugeriu que o medicamento poderia ser benéfico em doenças inflamatórias em geral.Outro artigo daquele ano cita evidências de estudos em animais sugerindo que o abrocitinibe fosse estudado para doenças autoimunes.
SHR0302
Acredita-se que SHR0302 seja um inibidor altamente seletivo de JAK1, JAK2 e JAK3. Está sendo investigado como um possível tratamento para:
- Artrite reumatoide
- Espondilite anquilosante
- Lúpus
- Doença de Crohn
- Colite ulcerativa
- Alopecia areata
- Dermatite atópica
- Neoplasias mioproliferativas (um tipo de câncer no sangue)
- Fibrose hepática (uma doença hepática)
Status
Este medicamento não está aprovado para nenhum uso. Em maio de 2020, investigadores nos EUA e na China lançaram ensaios clínicos de fase 2 para a alopecia areata, e investigadores chineses iniciaram um ensaio de fase 1 para insuficiência hepática. Em junho de 2020, começaram os ensaios de fase 2 e 3 para espondilite anquilosante.
Em 2019, começaram os ensaios clínicos de fase 2 para colite ulcerosa e doença de Crohn.O medicamento também atingiu a fase 2 de testes para dermatite atópica. Espera-se que os ensaios de fase 3 para artrite reumatóide sejam concluídos em 2022.A pesquisa preliminar começou para o lúpus.
Destaques da pesquisa
Poucas pesquisas sobre este medicamento foram concluídas e publicadas.
- Um estudo sugeriu que o SHR0302 pode inibir o crescimento de neoplasias mieloproliferativas e diminuir a inflamação, alterando a via de sinalização JAK-STAT. No entanto, estes efeitos foram mais fracos do que os de Jakafi.
- Outro estudo demonstrou que o SHR0302 pode aliviar a fibrose hepática, visando a função das células estreladas hepáticas.
- Um estudo diferente mostrou que a droga fez inúmeras alterações potencialmente benéficas na função imunológica em ratos com artrite induzida por drogas.
BMS-986165
BMS-986165 está sendo estudado atualmente para tratar:
- Psoríase em placas (moderada a grave)
- Doença de Crohn
- Colite ulcerativa
- Artrite psoriática
- Lúpus
- Doença autoimune
Status
Em meados de 2020, este medicamento estava em ensaios de fase 3 para psoríase em placas, ensaios de fase 2 para doença de Crohn, artrite psoriática, lúpus e colite ulcerativa e ensaios de fase 1 para doenças autoimunes em geral.
Destaques da pesquisa
- Dados de estudos de fase II mostram que o medicamento alivia eficazmente os sintomas em pessoas com psoríase em placas, tomando 3 mg ou menos por dia durante 12 semanas.
- Um estudo afirma que o BMS-986165 é único entre os inibidores de JAK e pode ter propriedades que o tornam especialmente eficaz contra doenças autoimunes.
Por que os medicamentos para pipeline têm nomes semelhantes a códigos?
Em seus estágios iniciais, um novo medicamento recebe um nome alfanumérico. Mais tarde, é atribuído um nome genérico. Depois de aprovado pelo FDA, o fabricante atribui-lhe um nome de marca. Normalmente, os nomes dos medicamentos são escritos com o nome da marca primeiro e o nome genérico entre parênteses.
Possíveis efeitos colaterais
Existem efeitos colaterais comuns a todos os inibidores de JAK, e cada inibidor de JAK tem sua própria lista de eventos adversos potenciais.
Alguns sintomas comuns podem desaparecer assim que seu corpo se acostumar com a medicação. Outros podem persistir e ter efeitos graves.
Comum
Os efeitos colaterais comuns que podem desaparecer com o uso incluem:
- Diarréia
- Dor de cabeça
- Sintomas de resfriado, como dor de garganta ou nariz escorrendo ou entupido
- Tontura
- Contusões fáceis
- Ganho de peso
- Inchaço e gases
- Fadiga
Informe o seu médico se tiver falta de ar ou outros efeitos colaterais graves ou contínuos. Alguns podem ser controlados através do estilo de vida e da medicação, enquanto outros requerem uma mudança de medicação.
Supressão do sistema imunológico
Semelhante aos produtos biológicos e aos DMARDs tradicionais, os inibidores de JAK suprimem o sistema imunológico. Embora isso os torne benéficos, aumenta a vulnerabilidade a infecções graves – especialmente infecções respiratórias superiores e do trato urinário.
Em estudos clínicos, algumas pessoas desenvolveram tuberculose (TB), uma infecção pulmonar bacteriana grave.Pessoas que tomam inibidores de JAK também apresentam risco aumentado de herpes zoster, uma erupção cutânea dolorosa causada pela reativação viral.
Se você parar de usar esses medicamentos, seu sistema imunológico deverá voltar ao normal e começar a prevenir infecções novamente.
Algumas pessoas podem ter um risco aumentado de cancro porque os inibidores de JAK bloqueiam os processos imunitários responsáveis pela prevenção de tumores.
Contra-indicações e advertências
Os inibidores de JAK também podem causar anemia em algumas pessoas. Isso se deve à forma como eles afetam as proteínas de que o corpo necessita para produzir glóbulos vermelhos.
Os inibidores de JAK também são conhecidos por reduzir a contagem de glóbulos brancos, uma condição chamada linfopenia.
Esses medicamentos podem afetar os níveis de colesterol. Seu médico pode precisar prescrever um medicamento estatina, como Lipitor (atorvastatina), para regular o colesterol.
Podem ocorrer coágulos sanguíneos, resultando em risco aumentado de eventos cardiovasculares, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
A lesão hepática é uma possível reação adversa do uso do inibidor de JAK. Esses medicamentos são contraindicados em pacientes com diverticulite, pois podem causar perfuração viscosa.
Há também um risco aumentado de eventos relacionados ao coração, como ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, bem como câncer e morte com o uso de Xeljanz, Olumiant e Rinvoq.E há um risco aumentado de linfomas e câncer de pulmão quando comparado aos inibidores de TNF.
Resumo
Os inibidores de JAK são outra linha de defesa no tratamento de doenças autoimunes, como artrite, câncer, doenças autoimunes da pele e doenças do intestino irritável. Eles atuam interrompendo uma cadeia de reações que levam à inflamação. Embora tenham um resultado semelhante aos produtos biológicos, são tomados por via oral, em vez de por injeção ou infusão. No entanto, estes medicamentos são relativamente novos e os investigadores ainda estão a aprender mais sobre a sua segurança a longo prazo.
