Quando a HAART se tornou ART?

A terapia antirretroviral é usada para tratar o HIV e é composta por uma combinação de medicamentos que bloqueiam diferentes estágios do ciclo de replicação do vírus. Ao fazer isso, o vírus pode ser suprimido a níveis indetectáveis, onde pode causar poucos danos ao corpo.

A eficácia da terapia antirretroviral combinada foi relatada pela primeira vez por pesquisadores em 1996, na Conferência Internacional sobre AIDS em Vancouver, que batizaram a abordagem de HAART (terapia antirretroviral altamente ativa).

Hoje, o termo HAART é menos comumente usado e foi amplamente suplantado na literatura médica pela TARV simplificada (terapia antirretroviral). A mudança na terminologia envolve mais do que apenas semântica; reflecte uma mudança nos objectivos e benefícios da terapia do VIH e um passo em direcção ao que a HAART historicamente implicou.

Antes da HAART

Quando os primeiros casos de VIH foram identificados nos Estados Unidos em 1982, os cientistas apressaram-se a encontrar formas de tratar um vírus que tinha poucos precedentes na medicina moderna.

Levaria cinco anos até que o primeiro medicamento antirretroviral, chamado AZT (zidovudina), fosse aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em março de 1987.Forneceu ao público a primeira garantia de que a doença, em grande parte considerada uma sentença de morte, poderia um dia ser controlada.

O rápido desenvolvimento da resistência aos medicamentos tornou o medicamento cada vez mais inútil, enquanto os efeitos tóxicos do medicamento muitas vezes deixavam os utilizadores com anemia grave, problemas hepáticos e outras complicações intoleráveis.

Três outros medicamentos foram aprovados entre 1991 e 1994 – Hivid (ddC, zalcitabina), Videx (ddI, didanosina) e Zerit (d4T, estavudina) – e utilizados em terapias combinadas num esforço para prolongar ainda mais a esperança de vida. E, embora certamente tenham ajudado, revelaram-se ainda mais tóxicos que o AZT e exigiram esquemas de dosagem complexos, muitas vezes com doses múltiplas tomadas ao longo do dia e da noite.

O que os investigadores rapidamente começaram a perceber é que estes medicamentos – e os subsequentes como a nevirapina e o Epivir (3TC, lamivudina) – não conseguiram alcançar um controlo duradouro porque todos tinham mecanismos de acção semelhantes e bloquearam apenas uma das sete fases do ciclo de replicação do VIH.

Foi proposto que, ao atingir outros estágios, o vírus teria muito menos oportunidades de se replicar e poderia ser totalmente controlado. Essa promessa começou a ser concretizada em 1995 com a introdução de uma nova classe de medicamentos anti-retrovirais conhecidos como inibidores da protease (IP).

Advento da HAART

Em 1995, o FDA aprovou o primeiro inibidor de protease, denominado Invirase (saquinavir).Ao contrário de outros anti-retrovirais da época, que bloqueavam a capacidade do vírus de “sequestrar” a maquinaria genética de uma célula e transformá-la numa fábrica de produção de VIH, os IPs bloquearam a capacidade do vírus de montar novas cópias de si mesmo a partir de proteínas estruturais.

Esta abordagem dupla provou ser o ponto de viragem na crescente pandemia.

Foi relatado na conferência de 1996 em Vancouver que o uso estratégico de três medicamentos de cada uma das duas classes foi capaz de atingir e manter uma carga viral indetectável, colocando efectivamente a doença em remissão.

A nova abordagem foi rapidamente apelidada de HAART e imediatamente implementada como padrão de tratamento. No espaço de três anos, as mortes por VIH nos Estados Unidos e na Europa caíram mais de 50% – a primeira recessão deste tipo desde o início da pandemia.

Mesmo assim, a HAART estava longe de ser perfeita e a esperança média de vida, embora tenha melhorado bastante, era ainda inferior à da população em geral. Na virada do século, um jovem de 20 anos em terapia antirretroviral poderá viver até os 50 anos.

Neste contexto, “altamente eficaz” era tão indicativo das limitações da HAART como dos seus benefícios.

Além da HAART

Em 2000, as limitações dos medicamentos anti-retrovirais disponíveis tornaram-se cada vez mais claras. Apesar de sua capacidade de alcançar a supressão viral, eles podem ser extremamente desafiadores para o usuário por diversos motivos:

• Os inibidores da protease da época foram associados a efeitos metabólicos potencialmente graves, incluindo lipodistrofia (a redistribuição por vezes desfigurante da gordura corporal), resistência à insulina e arritmias cardíacas.
• AZT, Zerit e outros medicamentos classificados como inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (NRTIs) podem causar neuropatia periférica grave e acidose láctica potencialmente fatal.
• Os medicamentos da época eram menos “clementes” e sujeitos ao rápido desenvolvimento de resistência aos medicamentos se a adesão ao tratamento fosse menos que perfeita.Alguns inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs), como o Viramune, podem desenvolver resistência com apenas uma única mutação viral.
• Alguns inibidores da protease necessitavam de três cápsulas a cada 8 horas – um esquema que muitos acharam difícil de manter a longo prazo.

Estas questões eram tão problemáticas que a HAART era normalmente adiada até que a função imunitária caísse abaixo de um determinado limiar (nomeadamente, uma contagem de CD4 inferior a 350). Os riscos do tratamento precoce na época foram considerados superiores aos benefícios.

Tudo isso mudou em 2001 com a introdução do Viread (tenofovir disoproxil fumarato), um novo tipo de NRTI que tinha muito menos efeitos secundários, conseguia superar a resistência profunda e necessitava apenas de um comprimido por dia.

Em 2005, com o aumento das taxas de esperança de vida e a queda das taxas de mortalidade em todo o mundo, os investigadores conseguiram demonstrar que o início do tratamento do VIH no momento do diagnóstico preveniu doenças graves associadas e não associadas ao VIH em surpreendentes 61%.

Com o tratamento universal no diagnóstico a tornar-se o novo padrão a nível mundial, a comunidade médica começou a utilizar a TARV para descrever uma abordagem terapêutica que era agora mais do que apenas “altamente eficaz”.

ARTE Hoje

A principal diferença entre a HAART do final da década de 1990/início da década de 2000 e a TARV de hoje é que o VIH pode verdadeiramente ser considerado uma doença crónica e controlável. Hoje, um jovem de 20 anos diagnosticado com VIH não só pode viver até aos 70 anos, como também pode fazê-lo com medicamentos mais seguros, duradouros e mais fáceis de tomar.

Drogas e classes de drogas mais recentes

Nos últimos anos, foram desenvolvidas novas classes de medicamentos anti-retrovirais para atacar o vírus de diferentes maneiras. Alguns impedem a ligação do VIH às células hospedeiras (inibidores de entrada/fixação), enquanto outros bloqueiam a integração da codificação viral no núcleo da célula hospedeira (inibidores da integrase).

Em 2023, o FDA aprovou o primeiro inibidor do capsídeo, Sunlenca (lenacapavir). Os inibidores do capsídeo interferem no capsídeo do HIV, um invólucro proteico que protege o material genético do HIV e as enzimas necessárias para a replicação.

Além disso, foram criadas versões mais recentes de IPs, NRTIs e NNRTIs que oferecem melhor farmacocinética (atividade medicamentosa), menos efeitos colaterais e melhores perfis de resistência aos medicamentos.

Um exemplo é uma versão atualizada do Viread chamada tenofovir alafenamida (TAF). Em vez de administrar o medicamento diretamente, o TAF é um “pró-fármaco” inativo que é convertido pelo organismo em tenofovir. Isto reduz a dose de 300 mg para 25 mg com os mesmos resultados clínicos, ao mesmo tempo que reduz o risco de problemas renais associados ao uso do Viread.

Medicamentos combinados de dose fixa

Outro avanço na terapia é o desenvolvimento de medicamentos combinados de dose fixa (FDC) que podem fornecer terapia completa com apenas um comprimido por dia. Hoje, existem 22 desses medicamentos multifuncionais aprovados pelo FDA.

As formulações de comprimido único não só melhoraram as taxas de adesão, mas demonstraram reduzir significativamente o risco de doenças graves e hospitalizações em comparação com as terapias antirretrovirais de múltiplos comprimidos.

Redefinindo a terapia combinada

O termo HAART é há muito tempo sinônimo de terapia tripla. E, embora seja verdade que a TARV consiste tipicamente em três ou mais anti-retrovirais, a farmacocinética melhorada tornou agora possível tratar o VIH com apenas dois medicamentos anti-retrovirais.

Em 2019, a FDA aprovou a primeira terapia completa com dois medicamentos, conhecida como Dovato, que combina um inibidor da integrase de nova geração chamado dolutegravir com um NRTI mais antigo chamado lamivudina. A combinação provou ser tão eficaz quanto a terapia tripla padrão, com menos efeitos colaterais.

Virando ainda mais a definição de TARV foi o lançamento em 2021 de uma terapia injetável conhecida como Cabenuva.

Cabenuva foi a primeira terapia mensal capaz de alcançar supressão viral sustentada com uma injeção do inibidor da integrase cabotegravir e uma injeção de um NNRTI mais recente chamado rilpivirina. Agora está aprovado para ser administrado a cada dois meses.

Avanços como estes redefinem o que significa a TARV e o que ela poderá eventualmente tornar-se.