Uma Visão Geral da Doença de Fabry

FabryA doença é uma doença genética rara causada por defeitos em uma enzima que normalmente digere certos compostos solúveis em gordura nas células do corpo. Esses compostos se acumulam nos lisossomos – que estão presentes nas células e em todos os órgãos – ao longo do tempo e causam danos. A doença de Fabry pode afetar muitos órgãos diferentes, incluindo coração, pulmões e rins, resultando em uma ampla gama de sintomas.

A doença de Fabry é considerada uma doença de armazenamento lisossômico e também umaesfingolipidose(um distúrbio classificado pelo acúmulo prejudicial de lipídios no corpo). É transmitido através do cromossomo X. A doença foi relatada pela primeira vez em 1898 pelos Drs. William Anderson e Johann Fabry, e também é conhecida como “deficiência de alfa-galactosidase A”, em referência à enzima lisossomal que se torna ineficaz por mutações.

Como a condição é rara, uma simples suspeita de que um indivíduo a sofre pode levar a testes diagnósticos e, por sua vez, ao diagnóstico.

Sinônimos de doença de Fabry:

• Deficiência de alfa-galactosidase A
• Doença de Anderson-Fabry
• Angioqueratoma difuso do corpo
• Angioqueratoma difuso
• Deficiência de ceramida trihexosidase
• Deficiência de GLA

Sintomas

A idade em que os sintomas se desenvolvem, bem como os próprios sintomas específicos, podem variar dependendo do tipo de doença de Fabry. Na doença de Fabry clássica, os primeiros sintomas aparecem durante a infância ou adolescência e seguem uma progressão previsível de sintomas e manifestações ao longo da vida de uma pessoa. No entanto, os indivíduos com doença de Fabry podem não desenvolver todos estes sintomas.

Os primeiros sinais da doença de Fabry incluem dores nos nervos das mãos e dos pés e pequenas manchas escuras na pele, conhecidas comoangioqueratoma. As manifestações posteriores podem envolver o sistema nervoso, uma capacidade reduzida de suar, o coração e os rins. Alguns indivíduos têm uma forma não clássica da doença de Fabry, na qual os sintomas só surgem muito mais tarde na vida e envolvem menos órgãos.

Infância/pré-adolescência até adolescência:

• Dor, dormência ou queimação nas mãos ou pés
• Telangiectasias, ou “vasinhos”, nas orelhas ou nos olhos
• Pequenas manchas escuras na pele (angioqueratoma), geralmente entre os quadris e os joelhos
• Problemas gastrointestinais que imitam a síndrome do intestino irritável, com dor abdominal, cólicas e evacuações frequentes
• Opacidade da córnea do olho, ou distrofia corneana, que é detectável por um oftalmologista e geralmente não não prejudicar a visão 
• Pálpebras superiores inchadas
• Fenômeno de Raynaud

Idade adulta jovem:

• Telangiectasias maiores
• Mais angioqueratomas ou pequenas manchas escuras na pele
• Diminuição da capacidade de suar e dificuldade em regular a temperatura corporal
• Linfedemaou inchaço nos pés e pernas

Idade adulta, meia-idade e além:

• Doença cardíaca,arritmiase problemas na válvula mitral
• Doença renal
• Traços
• Sintomas semelhantes aos da esclerose múltipla, ou seja, sintomas irregulares do sistema nervoso

Com o tempo, a doença de Fabry pode resultar em uma doença cardíaca conhecida como cardiomiopatia restritiva, na qual o músculo cardíaco desenvolve um tipo de rigidez anormal. Embora o músculo cardíaco enrijecido ainda possa contrair-se ou contrair-se normalmente e, assim, bombear o sangue, ele se torna cada vez menos capaz de relaxar completamente durante a fase diastólica ou de enchimento do batimento cardíaco. O enchimento restrito do coração, que dá nome a essa condição, faz com que o sangue volte ao tentar entrar nos ventrículos, o que pode produzir congestão nos pulmões e em outros órgãos.

À medida que os pacientes com doença de Fabry envelhecem, os danos nos pequenos vasos sanguíneos também podem provocar problemas adicionais, como a redução da função renal. A doença de Fabry também pode causar um problema no sistema nervoso conhecido como disautonomia. Esses problemas do sistema nervoso autônomo, em particular, são responsáveis ​​pela dificuldade de regular a temperatura corporal e pela incapacidade de suar que algumas pessoas com doença de Fabry apresentam.

Sintomas em mulheres

É possível que as mulheres sejam tão gravemente afetadas quanto os homens, mas devido à genética da doença de Fabry ligada ao X, os homens são mais frequentemente afetados do que as mulheres.

As mulheres com um cromossomo X afetado podem ser portadoras assintomáticas da doença ou podem desenvolver sintomas, caso em que os sintomas são geralmente mais variáveis ​​do que nos homens com a doença de Fabry clássica. É digno de nota que foi relatado que mulheres com doença de Fabry podem muitas vezes ser diagnosticadas erroneamente como tendo lúpus ou outras condições.

Em casos mais graves, as mulheres podem ter uma “síndrome de Fabry clássica”, que ocorre quando os cromossomos X normais são inativados aleatoriamente nas células afetadas.

Outros sintomas

Pessoas com doença de Fabry clássica podem apresentar outros sintomas, incluindo sintomas pulmonares, bronquite crônica, respiração ofegante ou dificuldade para respirar. Eles também podem ter problemas de mineralização óssea, incluindo osteopenia ou osteoporose. Foi descrita dor nas costas principalmente na área dos rins. Zumbido nos ouvidos, zumbido e vertigem podem ocorrer em pessoas com síndrome de Fabry. Doenças mentais, como depressão, ansiedade e fadiga crônica, também são comuns.

Causas

Para as pessoas afetadas pela doença de Fabry, o problema começa nos lisossomos. Os lisossomos são aqueles pequenos sacos de enzimas dentro das células que ajudam a digerir ou quebrar substâncias biológicas. Eles ajudam a limpar, descartar e/ou reciclar materiais que o corpo não conseguiria decompor e que, de outra forma, se acumulariam no corpo.

Deficiência de enzima lisossomal

Uma das enzimas que os lisossomos usam para digerir compostos é chamada de alfa-galactosidase A ou alfa-Gal A. Na doença de Fabry, essa enzima é defeituosa, então a doença de Fabry também é conhecida como deficiência de alfa-Gal A. Essa enzima normalmente decompõe um tipo específico de gordura, ou esfingolípido, chamado globotriaosilceramida.

Em geral, é possível que uma enzima tenha um defeito e ainda desempenhe algumas de suas funções normais. Na doença de Fabry, quanto melhor essa enzima defeituosa for capaz de realizar seu trabalho, menor será a probabilidade de a pessoa apresentar sintomas. Pensa-se que, para haver sintomas da doença de Fabry, a atividade da enzima tem de ser reduzida para cerca de 25% da função normal.

Variantes da doença de Fabry

Sabe-se que diferentes formas da doença de Fabry ocorrem com base no quão bem ou mal a enzima defeituosa funciona. Nas pessoas que têm o que hoje é chamado de “forma clássica” da doença de Fabry, a enzima defeituosa realmente não funciona muito. Isso resulta no acúmulo de esfingolipídios em uma ampla variedade de células, fazendo com que os compostos sejam depositados em uma ampla variedade de tecidos, órgãos e sistemas. Nesses casos de deficiência enzimática profunda, as células não conseguem decompor os glicoesfingolípidos, particularmente a globotriaosilceramida, que se acumula ao longo do tempo em todos os órgãos, causando danos celulares e lesões associadas à doença de Fabry.

Doença de Fabry atípica ou de início tardio

Em outras formas da doença de Fabry, a enzima ainda funciona parcialmente ou com atividade cerca de 30% do normal. Essas formas são conhecidas como “doença de Fabry atípica” ou “doença de Fabry de início tardio” e podem não procurar atendimento médico até que a pessoa chegue aos 40, 50 anos ou mesmo décadas depois. Nestes casos, ainda existem efeitos prejudiciais, muitas vezes no coração. Como tal, a doença é por vezes descoberta acidentalmente em alguém que está a ser avaliado por problemas cardíacos inexplicáveis.

Padrão de herança

A doença de Fabry é herdada de forma ligada ao X, o que significa que o gene mutado ou defeituoso está localizado no cromossomo X. Os cromossomos X e Y são provavelmente mais conhecidos por seu papel na determinação do sexo de um bebê como homem ou mulher. As mulheres têm dois cromossomos X, enquanto os homens têm um cromossomo X e um cromossomo Y. No entanto, os cromossomos X e Y contêm muitos outros genes além daqueles que determinam o sexo de uma criança. No caso da doença de Fabry, o cromossomo X carrega o gene defeituoso que codifica a enzima, alfa-Gal A.

Homens com doença de Fabry passam seu cromossomo X para todas as suas filhas, de modo que todas as filhas dos homens afetados carregarão o gene da doença de Fabry. Homens afetados fazem não passar o gene da doença de Fabry para qualquer dos seus filhos, porque os filhos, por definição, recebem o cromossoma Y do pai e não podem herdar a doença de Fabry do pai.

Quando uma mulher com o gene Fabry tem um filho, há uma chance de 50:50 de ela passar seu cromossomo X normal para a criança. Há também uma chance de 50% de que cada criança nascida de uma mulher com o gene Fabry herde o cromossomo X afetado e tenha o gene Fabry. Acredita-se que a doença de Fabry afete cerca de 1 em 40.000 a 60.000 homens, enquanto nas mulheres a prevalência é desconhecida.

Diagnóstico

Como a doença de Fabry é rara, o diagnóstico começa com a suspeita de que um indivíduo a sofre. Sintomas como dor nos nervos, intolerância ao calor, diminuição da capacidade de suar, diarreia, dor abdominal, manchas escuras na pele e urina espumosa podem ser sugestivos de doença de Fabry.

Opacidade da córnea do olho, inchaço ou edema e achados cardíacos anormais também podem ser pistas. Uma história de doença cardíaca ou acidente vascular cerebral, no contexto da doença de Fabry, também pode ser considerada naqueles que são diagnosticados mais tarde na vida.

Em seguida, o diagnóstico é confirmado por meio de uma variedade de testes, incluindo potencialmente testes enzimáticos e testes moleculares ou genéticos. No caso daqueles com histórico familiar sugestivo de doença de Fabry – sintomas gastrointestinais inexplicáveis, dor nas extremidades, doença renal, acidente vascular cerebral ou doença cardíaca em um ou mais membros da família – a triagem de toda a família pode ser útil.

Teste Enzimático

Em homens com suspeita de ter a doença de Fabry, pode-se coletar sangue para determinar o nível de atividade da enzima alfa-Gal A nos glóbulos brancos ou leucócitos. Em pacientes com um tipo de doença de Fabry que envolve principalmente o coração, ou a variante cardíaca da doença de Fabry, a atividade leucocitária alfa-Gal A é geralmente baixa, mas detectável, enquanto, em pacientes com doença de Fabry clássica, a atividade enzimática pode ser indetectável. Este teste enzimático não detectará cerca de 50% dos casos da doença de Fabry em mulheres que têm apenas uma cópia do gene mutado e pode não detectar casos em homens com variantes da doença de Fabry. No entanto, o teste genético ainda é aconselhável em todos os casos para determinar o máximo de informações possível.

Teste Genético

A análise do gene alfa-Gal A para mutações é realizada para confirmar o diagnóstico da doença de Fabry em homens e mulheres. A análise genética de rotina pode detectar uma mutação, ou variante de sequência, em mais de 97% dos homens e mulheres com atividade alfa-Gal A anormal. Até o momento, centenas de mutações diferentes no gene alfa-Gal A foram encontradas.

Biópsia

A biópsia do coração geralmente não é necessária em pessoas com problemas cardíacos associados à doença de Fabry. No entanto, isso às vezes pode ser feito quando há problemas no ventrículo esquerdo do coração e o diagnóstico é desconhecido. Nestes casos, os patologistas procurariam sinais de deposição de glicoesfingolípidos a nível celular. Em alguns casos, outros tecidos podem ser biopsiados, como a pele ou os rins. Em casos muito raros, a doença de Fabry foi diagnosticada incidentalmente, quando os médicos realizaram biópsias em busca de causas de falência de órgãos (mais comumente insuficiência renal).

Tratamento

Há uma variedade de tratamentos usados ​​para a doença de Fabry, incluindo terapia de reposição enzimática – agora existe até um medicamento mais novo no mercado projetado para estabilizar a enzima do corpo.

Terapia de reposição enzimática

A alfa-galactosidase A (alfa-Gal A) é a enzima deficiente em pacientes com doença de Fabry, e o tratamento de pacientes com a doença envolve principalmente a reposição dessa enzima ausente ou deficiente.

Homens com doença de Fabry clássica geralmente recebem terapia de reposição enzimática desde a infância ou assim que são diagnosticados, mesmo quando os sintomas ainda não começaram.

As mulheres portadoras e os homens com doença de Fabry atípica, ou com os tipos de doença de Fabry de início mais tardio, para os quais é preservado um nível sólido de actividade enzimática, podem beneficiar da substituição enzimática se a doença de Fabry começar a tomar forma clínica – isto é, se a actividade enzimática reduzida afectar o coração, os rins ou o sistema nervoso. As diretrizes contemporâneas afirmam que a reposição enzimática deve ser considerada e é apropriada quando houver evidência de lesão renal, cardíaca ou do sistema nervoso central atribuível à doença de Fabry, mesmo na ausência de outros sintomas típicos de Fabry.

A Food and Drug Administration (FDA) aprovou Replagal (agalsidase alfa), Fabrazyme (agalsidase beta) e Elfabrio (pegunigalsidase alfa) para o tratamento da doença de Fabry. Embora não tenham sido comparados lado a lado em estudos, parecem funcionar igualmente bem. São medicamentos intravenosos que devem ser infundidos a cada duas semanas.

As diretrizes pediátricas citam a importância da terapia de reposição enzimática precoce em crianças com doença de Fabry, enfatizando que tal terapia deve ser considerada em homens com doença de Fabry clássica antes da idade adulta, mesmo que não apresentem sintomas.

Outros tratamentos

Pessoas com doença de Fabry recebem tratamento para problemas renais, cardíacos e do sistema nervoso, bem como outras complicações de lesões nos tecidos induzidas pela doença de Fabry.

Foi demonstrado que um medicamento mais recente chamado Galafold (migalastat) ajuda alguns aspectos do curso da doença de Fabry em um subconjunto de pacientes com mutações “adequadas”.A droga atua estabilizando a enzima alfa-Gal A disfuncional do próprio corpo, ajudando-a a chegar ao lisossoma e a funcionar mais normalmente em pacientes que apresentam mutações adequadas. Galafold é o primeiro medicamento oral útil em algumas pessoas com doença de Fabry, e o FDA aprovou Galafold para pacientes adequados com doença de Fabry.  Existe um teste que determina se a enzima defeituosa de uma pessoa pode ou não ser ajudada pelo Galafold.