O gene TP53 e seu papel no câncer

O gene TP53 é um gene que sofre mutação em muitos tipos de câncer. É a mutação genética mais comum encontrada em células cancerígenas. Um gene supressor de tumor, TP53 codifica uma proteína que inibe o desenvolvimento e o crescimento de tumores. Um gene que foi denominado “o guardião do genoma”, quando inativado, também pode desempenhar um papel na persistência, no crescimento e na propagação de um câncer que se desenvolve.

O gene TP53 ou suas proteínas também são chamados de proteína tumoral TP53, antígeno tumoral celular TP53, fosfoproteína TP53, antígeno NY-CO-13 ou proteína 53 relacionada à transformação.

Função do gene TP53

Existem dois tipos de genes que são importantes no desenvolvimento e crescimento do câncer: oncogenes e genes supressores de tumor. Na maioria das vezes, um acúmulo de mutações emambosoncogenes e genes supressores de tumor são responsáveis ​​pelo desenvolvimento do câncer.

Oncogenes vs. genes supressores de tumor

Os oncogenes surgem quando genes normais presentes no corpo (proto-oncogenes) sofrem mutação, fazendo com que sejam ativados (continuamente ligados). Esses genes codificam proteínas que controlam a divisão celular. Sua ativação pode ser considerada análoga a ter o acelerador preso na posição inferior de um carro.

Os genes supressores de tumor, por outro lado, codificam proteínas que funcionam para reparar DNA danificado (para que uma célula não possa se tornar uma célula cancerosa) ou resultem na morte (morte celular programada ou apoptose) de células que não podem ser reparadas (para que não possam se tornar uma célula cancerosa). Eles também podem ter outras funções importantes no crescimento do câncer, como desempenhar um papel na regulação da divisão celular ou na angiogênese (o crescimento de novos vasos sanguíneos para alimentar um tumor). Usando a analogia acima, os genes supressores de tumor podem ser considerados os freios de um carro.

Os genes supressores de tumor com os quais muitas pessoas estão familiarizadas são os genes BRCA. Sabe-se que as mutações do gene BRCA estão associadas ao desenvolvimento de câncer de mama e outros tumores.

Como o gene TP53 funciona para prevenir o câncer

TP53 é uma proteína cuja principal função é reparar o DNA para evitar que o DNA alterado seja transmitido às células-filhas. Quando o dano no DNA é muito extenso para ser reparado, as proteínas TP53 sinalizam às células para sofrerem morte celular programada (apoptose).

Ganho de Função

O gene TP53 sofre mutação em cerca de 50% das células cancerígenas, mas, além do seu papel na supressão tumoral, as próprias células cancerígenas podem encontrar formas de inativar e alterar o gene, levando a novas funções que ajudam a sustentar o crescimento de um cancro. Eles são chamados de “ganho de funções”.Alguns desses ganhos de funções podem incluir:

• Induzindo resistência a medicamentos contra o câncer
• Regulação do metabolismo (para dar às células cancerígenas uma vantagem sobre as células normais)
• Promover a propagação do tumor (metástases)
• Melhorar o crescimento do tumor
• Inibindo a apoptose de células cancerígenas
• Induzindo instabilidade genômica
• Facilitando a angiogênese

Uma analogia que descreve o gene TP53

Uma maneira muito simplista de observar o gene TP53 seria imaginar-se como o gene TP53 e um encanador como uma das proteínas que você pode controlar. Se você tiver um vazamento de água e estiver “funcionando corretamente”, poderá ligar para o encanador. O encanador pode então ir até sua casa e consertar a torneira com vazamento ou você pode removê-la completamente para estancar o vazamento de água.

Se você não conseguisse fazer a ligação (análogo a um gene TP53 defeituoso), o encanador não seria chamado e o vazamento continuaria (análogo à divisão das células cancerígenas). Além disso, você não conseguiria desligar a água, o que acabaria inundando sua casa.

Quando sua casa estiver inundada, a torneira poderá ganhar vida própria, impedindo que você a feche, impedindo que outros encanadores se aproximem, acelerando o fluxo de água e adicionando novos canos com vazamento em sua casa, incluindo alguns que nem sequer estão conectados à torneira com vazamento inicial.

Mutações do gene TP53

Uma mutação no gene TP53 (localizado no cromossomo 17) é a mutação mais comum encontrada em células cancerígenas e está presente em mais de 50% dos cânceres. Existem dois tipos principais de mutações genéticas: linha germinativa e somáticas.

Linha germinativa vs. mutações somáticas

Mutações germinativas (mutações hereditárias)são os tipos de mutações com as quais as pessoas podem se preocupar quando se perguntam se têm uma predisposição genética para o câncer. As mutações estão presentes desde o nascimento e afetam todas as células do corpo. Estão agora disponíveis testes genéticos que verificam várias mutações germinativas que aumentam o risco de cancro, tais como genes BRCA mutados. Mutações germinativas no gene TP53 são incomuns e estão associadas a uma síndrome de câncer específica conhecida como síndrome de Li-Fraumeni.

Pessoas com síndrome de Li-Fraumeni geralmente desenvolvem câncer quando crianças ou adultos jovens, e a mutação germinativa está associada a um alto risco de câncer ao longo da vida, como câncer de mama, câncer ósseo, câncer muscular e muito mais.

Mutações somáticas (mutações adquiridas)não estão presentes desde o nascimento, mas surgem no processo de uma célula se tornar uma célula cancerosa. Eles estão presentes apenas no tipo de célula associada ao câncer (como as células do câncer de pulmão), e não em outras células do corpo. Mutações somáticas ou adquiridas são de longe o tipo mais comum de mutação associada ao câncer.

Como o gene TP53 pode ser danificado (inativado)

O gene TP53 pode ser danificado (mutado) por substâncias causadoras de câncer no meio ambiente (cancerígenas), como fumaça de tabaco, luz ultravioleta e ácido aristolóquico químico (com câncer de bexiga). Muitas vezes, porém, a toxina que leva à mutação é desconhecida.

O que acontece se o gene TP53 for inativado?

Se o gene for inativado, ele não codifica mais as proteínas que levam às funções mencionadas acima. Assim, quando ocorre outra forma de dano ao DNA em outra região do genoma, o dano não é reparado e pode resultar no desenvolvimento de câncer.

Cânceres e mutações do gene TP53

As mutações do gene TP53 estão presentes em cerca de 50% dos cânceres em geral, mas são mais comumente encontradas em alguns tipos do que em outros. Mutações no gene TP53 têm sido um dos grandes desafios no tratamento do câncer, uma vez que esses genes funcionam para manter a estabilidade do genoma.

Com um gene TP53 funcional mutado, podem ocorrer outras mutações que facilitam o crescimento de um câncer e conferem resistência aos tratamentos.

Cânceres associados a mutações do gene TP53

Há uma ampla gama de cânceres associados a mutações no gene TP53. Alguns deles incluem:

• Câncer de bexiga
• Câncer de mama (o gene TP53 sofre mutação em cerca de 20% a 40% dos cânceres de mama)
• Câncer cerebral (vários tipos)
• Colangiocarcinoma
• Câncer de células escamosas de cabeça e pescoço
• Câncer de fígado
• Câncer de pulmão (o gene TP53 sofre mutação na maioria dos cânceres de pulmão de células pequenas)
• Câncer colorretal
• Osteossarcoma (câncer ósseo) e miossarcoma (câncer muscular)
• Câncer de ovário
• Carcinoma adrenocorticol

Uma vez mutado, sempre mutado? Visando o gene TP53

Devido à grande importância que as mutações do TP53 desempenham no câncer, os pesquisadores têm procurado maneiras de reativar o gene. Embora a ciência seja muito complexa, está a avançar, e pequenas moléculas conhecidas como inibidores de MDMX estão agora a ser avaliadas em ensaios clínicos para pessoas com cancros relacionados com o sangue.

Esta é uma área em que as abordagens dietéticas também podem ser exploradas no futuro. Ao contrário da estratégia por trás das pequenas moléculas observadas (que inibem a ligação do MDM2 ao TP53), os fitonutrientes em alguns alimentos à base de plantas podem reduzir diretamente a expressão do MDM2. Descobriu-se que vários produtos naturais alteram a expressão em laboratório, acreditando-se que o produto natural específico funcione para diferentes tipos de câncer. Os exemplos incluem o flavonóide genisteína nos cânceres de próstata e de mama, a melatonina no câncer de mama e a curcumina (um componente do tempero açafrão) nos cânceres de próstata, pulmão e mama.