Por que os genes supressores de tumor são importantes no câncer

Os genes supressores de tumor produzem proteínas que regulam o crescimento das células e desempenham um papel importante na prevenção do desenvolvimento de células cancerígenas.

Quando os genes supressores de tumor são alterados ou inativados devido a uma mutação (presente no nascimento ou que ocorre mais tarde na vida), eles produzem proteínas que são menos eficazes no controle do crescimento e/ou reparo celular. O resultado é o crescimento descontrolado de células danificadas ou anormais, o que leva ao crescimento descontrolado e ao desenvolvimento de tumores cancerígenos.

Os genes supressores de tumor também são conhecidos como antioncogenes ou genes de perda de função.

Tipos de genes supressores de tumor

Os genes supressores de tumor vêm em três tipos principais. Cada tipo tem uma função diferente:

1. Dizendo às células para desacelerarem e pararem de se dividir
2. Reparar danos ao DNA celular que resultam da divisão e podem levar ao câncer
3. Fazendo com que células danificadas iniciem um processo chamado morte celular programada ou apoptose

Oncogenes vs. genes supressores de tumor

Dois tipos principais de genes estão envolvidos no desenvolvimento do câncer: oncogenes e genes supressores de tumor. O termo oncogenes significa literalmente “genes cancerígenos” e esses genes resultam no crescimento descontrolado de células. (Proto-oncogenes são os genes que ajudam as células a crescer e, quando sofrem mutação e funcionam mal, são chamados de oncogenes).

Os genes supressores de tumor são mais fáceis de descrever usando uma analogia.

Analogia com a direção: os genes supressores de tumor são os freios

Cada vez mais, a pesquisa sobre o câncer está se aprofundando na imunoterapia por causa dos “interruptores liga e desliga” para o câncer que foram descobertos. Pode ser altamente técnico e confuso, por isso pode ser útil pensar nas células como carros.

Cada célula possui um acelerador e freios. Em carros normais, ambos estão funcionando bem. Vários processos garantem que eles permaneçam em equilíbrio para que o carro se mova de forma constante, mas não bata.

O câncer começa com uma série de mutações nos genes. Os genes funcionam como um modelo para a produção de proteínas com diferentes funções. Algumas mutações não são grande coisa – elas andam silenciosamente e não mexem em nada. Elas são chamadas de mutações passageiras.

Então chegamos às mutações do driver. O driver pode decidir ir muito rápido ou muito devagar, e são essas mutações que impulsionam o crescimento das células cancerígenas.

O câncer pode estar relacionado a problemas com o acelerador ou com os freios, mas muitas vezes, os danos aos oncogenes e aos genes supressores de tumor ocorrem antes do desenvolvimento do câncer. Em outras palavras, o acelerador tem que estar preso no chão E os freios têm que funcionar mal. O facto de o cancro frequentemente exigir uma série de mutações diferentes é, em parte, a razão pela qual o cancro é mais comum em pessoas idosas. Mais tempo permite mais mutações.

Usando esta analogia em referência aos diferentes tipos de genes supressores de tumor listados acima:

• Alguns tipos são responsáveis ​​por pisar no freio
• Alguns consertam freios quebrados
• Outros rebocam o carro quando ele não pode ser consertado

Herança e Oncogenes vs. Genes Supressores de Tumor

Existem várias diferenças importantes entre oncogenes e genes supressores de tumor no câncer.

Em geral, os oncogenes sãodominante. Em nossos corpos, temos dois conjuntos de cada um dos nossos cromossomos e dois conjuntos de genes: um de cada um dos nossos pais. Com genes dominantes, apenas uma das duas cópias precisa estar mutada ou anormal para que ocorra um efeito negativo.

Take, for example, brown eyes. Se as pessoas herdarem uma cópia do gene dos olhos castanhos e uma cópia do gene dos olhos azuis, a cor dos olhos será sempre castanha. Na analogia do carro, é necessária apenas uma cópia de um gene mutante que controla o acelerador para que o carro fique fora de controle (apenas um dos dois proto-oncogenes precisa sofrer mutação para se tornar um oncogene).

Os genes supressores de tumor, por outro lado, tendem a serrecessivo. Ou seja, assim como são necessários dois genes para olhos azuis para ter olhos azuis, dois genes supressores devem estar danificados para contribuir para o câncer.

É importante notar que a relação entre oncogenes e genes supressores de tumor é muito mais complexa do que isso, e os dois estão frequentemente interligados. Por exemplo, uma mutação num gene supressor pode resultar em proteínas que são incapazes de reparar mutações num oncogene, e esta interacção impulsiona o processo.

Genes supressores de tumor e a “hipótese de 2 acertos”

Compreender a natureza recessiva dos genes supressores de tumor pode ser útil na compreensão das predisposições genéticas e do câncer hereditário.

Exemplos de genes supressores de tumor são os genes BRCA1/BRCA2, também conhecidos como “genes do câncer de mama”. Pessoas que têm uma mutação em um desses genes têm um risco aumentado de desenvolver câncer de mama (entre outros tipos de câncer).

No entanto, nem todas as pessoas com o gene desenvolvem cancro da mama. A primeira cópia destes genes sofre mutação no nascimento, mas só quando ocorre outra mutação após o nascimento (uma mutação adquirida ou mutação somática) é que são produzidas proteínas de reparação anormais que aumentam o risco de cancro.

É importante notar que existem vários genes associados ao desenvolvimento do cancro da mama (não apenas os genes BRCA), para os quais estão disponíveis testes genéticos, e muitos deles são considerados genes supressores de tumor.

Essa natureza recessiva é o que se refere na “hipótese de 2 acertos” do câncer. A primeira cópia (no exemplo acima, a cópia herdada do gene defeituoso) é a primeira ocorrência, e uma mutação posterior na outra cópia do gene, mais tarde na vida, é a segunda ocorrência.

É digno de nota que apenas “2 ocorrências” não é suficiente para levar ao câncer. Danos às células de DNA (do meio ambiente ou devido a processos metabólicos normais nas células) devem então ocorrer e, juntas, as duas cópias mutadas do gene supressor de tumor são incapazes de criar proteínas eficazes para reparar os danos.

Genes supressores de tumor e câncer hereditário

De acordo com a American Cancer Society, as síndromes hereditárias de câncer representam entre 5% e 10% dos cânceres,mas estudos sugerem que a percentagem de cancros que podem ser atribuídos a estes genes pode ser muito maior.O rastreio genético está agora disponível para várias destas síndromes, mas em muitos casos, uma predisposição genética não pode ser encontrada com testes. Nesse caso, é muito útil que as pessoas trabalhem com um conselheiro genético que possa entender mais sobre o risco com base no histórico familiar.

Duas funções básicas dos genes supressores de tumor: guardiões e zeladores

Como observado anteriormente, os genes supressores de tumor podem funcionar como “freios” do carro de três maneiras principais, mas inibindo o crescimento celular, consertando DNA quebrado ou causando a morte de uma célula. Esses tipos de genes supressores de tumor podem ser considerados genes “guardiões”.

No entanto, alguns genes supressores de tumor funcionam mais como um papel de cuidador. Esses genes criam proteínas que supervisionam e regulam muitas das funções de outros genes para manter a estabilidade do DNA.

Nos exemplos abaixo, Rb, APC e p53 funcionam como gatekeepers. Em contraste, os genes BRCA1/BRCA2 funcionam mais como zeladores e regulam a atividade de outras proteínas envolvidas no crescimento e reparação celular.

Exemplos

Muitos genes supressores de tumor diferentes foram identificados e é provável que muitos mais sejam identificados no futuro.

História

Os genes supressores de tumor foram identificados pela primeira vez entre crianças com retinoblastoma. No retinoblastoma, em contraste com muitos genes supressores de tumor, o gene tumoral herdado é dominante – e, portanto, permite o desenvolvimento de cancros em crianças pequenas. Se um dos pais for portador do gene mutado, 50% dos seus filhos herdarão o gene e correrão o risco de desenvolver retinoblastoma.

Exemplos comuns

Alguns exemplos de genes supressores de tumor associados ao câncer incluem:

• RB: O gene supressor responsável pelo retinoblastoma
• Gene p53: O gene p53 cria a proteína p53 que regula o reparo genético nas células. Mutações neste gene estão implicadas em cerca de 50% dos cancros. Mutações herdadas no gene p53 são muito menos comuns do que mutações adquiridas e resultam na condição hereditária conhecida como síndrome de Li Fraumeni. O p53 codifica proteínas que dizem às células para morrerem se forem danificadas sem possibilidade de reparo, um processo conhecido como apoptose.
• Genes BRCA1/BRCA2: Esses genes são responsáveis ​​por cerca de 5% a 10% dos cânceres de mama, mas tanto as mutações do gene BRCA1 quanto as mutações do gene BRCA2 também estão associadas a um risco aumentado de outros tipos de câncer. (BRCA2 também está ligado a um risco aumentado de câncer de pulmão em mulheres.)
• Gene APC: Esses genes estão associados a um risco aumentado de câncer de cólon em pessoas com polipose adenomatosa familiar.
• Gene PTEN: O gene PTEN é um dos genes não-BRCA que pode aumentar o risco de uma mulher desenvolver câncer de mama (até 85% de risco ao longo da vida). Está associado à síndrome do tumor hamartoma PTEN e à síndrome de Cowden. O gene codifica proteínas que auxiliam no crescimento celular, mas também ajudam as células a se unirem. Quando o gene sofre mutação, há um risco maior de que as células cancerígenas se “quebrem” ou metastatizem.

Atualmente, mais de 1.200 genes supressores de tumor humano foram identificados. A Universidade do Texas possui um banco de dados de genes supressores de tumor que lista muitos desses genes.

Genes supressores de tumor e tratamentos de câncer

Compreender os genes supressores de tumor também pode ajudar a explicar um pouco por que as terapias, como a quimioterapia, não curam completamente o câncer. Alguns tratamentos contra o câncer funcionam para estimular as células a cometerem suicídio. Como alguns genes supressores de tumor desencadeiam o processo de apoptose (morte celular), quando não estão funcionando corretamente, as células cancerígenas podem não ser capazes de passar pelo processo de apoptose como outras células poderiam.