Stents farmacológicos isentos de polímeros: definição, desenho e mecanismos de administração

1. Introdução

   Definição de stents farmacológicos livres de polímeros

   Os stents farmacológicos sem polímero (PF-DES) são um tipo de stent coronário que administra um medicamento que previne a ocorrência de reestenose, ou estreitamento do vaso sanguíneo, sem usar um revestimento de polímero. Em vez disso, o medicamento é revestido diretamente na superfície do stent ou incorporado no próprio material do stent. Esta abordagem elimina a necessidade de um revestimento de polímero, que pode causar inflamação ou atraso na cicatrização em alguns pacientes.(1)

   Os stents farmacológicos sem polímero surgiram como uma alternativa aos tradicionais stents farmacológicos (DES) para o tratamento da doença arterial coronariana. O uso de PF-DES visa reduzir o risco de inflamação e retardo de cicatrização associado aos revestimentos poliméricos utilizados nos DES tradicionais.(2)

   Os PF-DES têm se mostrado muito promissores na redução do risco de reestenose e outros eventos adversos em comparação com os stents convencionais. No entanto, mais pesquisas ainda são necessárias para compreender e avaliar completamente sua segurança e eficácia.

   Antecedentes históricos e evolução dos stents coronários

   O uso de stents coronários para tratardoença arterial coronáriacomeçou no final da década de 1980 como uma nova técnica para melhorar os resultados das intervenções coronárias percutâneas (ICP). O primeiro stent foi um stent convencional (BMS) feito de aço inoxidável. O uso do BMS se espalhou rapidamente pelo mundo devido à sua eficácia na redução do risco de reestenose em comparação ao balãoangioplastiasozinho.(3,4)

   No entanto, o BMS também apresentava limitações, incluindo um risco maior de reestenose intra-stent causada por hiperplasia neointimal, o que limitava a eficácia do stent a longo prazo. Para resolver esse problema, os stents farmacológicos (DES) foram desenvolvidos no início dos anos 2000, que incorporavam um medicamento antiproliferativo dentro de um revestimento de polímero no stent para prevenir a hiperplasia neointimal.(5)

   Com o tempo, o DES continuou a evoluir e começou a usar polímeros biodegradáveis ​​na tentativa de reduzir o risco de inflamação a longo prazo e cicatrização retardada causada por revestimentos poliméricos permanentes. Isso levou ao desenvolvimento de stents farmacológicos com polímero biodegradável (BP-DES) e, mais recentemente, stents farmacológicos isentos de polímero (PF-DES) que eliminam a necessidade de qualquer revestimento polimérico.(6)

   Hoje, os stents coronários continuam a evoluir, com pesquisas contínuas focadas na melhoria da eficácia e segurança dos stents, na redução do risco de trombose e reestenose do stent e na expansão do uso de stents em casos mais complexos de doença arterial coronariana.

2. Projeto e composição de stents farmacológicos sem polímero

   Materiais usados ​​na fabricação de stents (por exemplo, metais)

   Os stents farmacológicos sem polímero são comumente fabricados usando mais ou menos os mesmos materiais usados ​​na fabricação dos stents farmacológicos (DES) tradicionais. O andaime do stent, responsável por fornecer suporte estrutural à artéria tratada, geralmente é feito de ligas metálicas, como cromo-cobalto, cromo-platina ou aço inoxidável.(7)

   A plataforma do stent é frequentemente revestida com uma camada de medicamento projetada para prevenir a reestenose, que é a recorrência do bloqueio na artéria tratada. Quando comparados aos DES tradicionais, os stents farmacológicos sem polímero não requerem revestimento de polímero para administrar o medicamento. Em vez disso, o medicamento é aplicado diretamente na estrutura do stent, geralmente usando uma fina camada de material bioabsorvível, como magnésio ou cálcio, ou por meio de uma tecnologia de revestimento proprietária.(8)

   Outros materiais utilizados na construção de stents farmacológicos sem polímero incluem marcadores radiopacos que ajudam a visualizar a colocação do stent durante o procedimento de implantação e outros pequenos recursos projetados para otimizar o desempenho do stent, como suportes finos e células pequenas para melhorar a flexibilidade do stent e a adaptabilidade à artéria.(9)

   Mecanismos de distribuição de medicamentos

   Os stents farmacológicos sem polímero (PF-DES) administram medicamentos diretamente na parede arterial sem a necessidade de revestimento de polímero. Isto é conseguido através de vários mecanismos, incluindo:

   • Modificação da Superfície:A estrutura do stent é modificada para criar uma superfície áspera que permite que o medicamento adira à superfície metálica por meio de ligação física ou química. Esta modificação pode ser conseguida através de uma variedade de métodos, incluindo pulverização de plasma ou ataque químico.(10,11)
   • Revestimentos de materiais bioabsorvíveis:A medicação é administrada através de uma fina camada de material bioabsorvível que é aplicada na estrutura do stent. À medida que o material se dissolve com o tempo, ele libera o medicamento no tecido circundante.
   • Tecnologia de revestimento proprietária:Alguns PF-DES utilizam tecnologia de revestimento proprietária para administrar medicamentos diretamente na parede arterial sem a necessidade de revestimento de polímero. Esses revestimentos podem utilizar uma variedade de materiais e tecnologias, incluindo microestruturas ou nanotecnologia, para obter liberação controlada de medicamentos.(12)

   O medicamento utilizado no PF-DES geralmente é um medicamento antiproliferativo como o sirolimus ou o paclitaxel, que ajuda a prevenir a reestenose ao inibir o crescimento de células na parede arterial. A dosagem e a duração da liberação do medicamento podem variar dependendo do desenho específico do stent e do medicamento utilizado.

   Propriedades Estruturais e Mecânicas

   Os stents farmacológicos sem polímero são geralmente feitos de metais como aço inoxidável, platina-cromo ou cobalto-cromo, que são conhecidos por sua resistência, flexibilidade e biocompatibilidade. Esses metais têm sido usados ​​na fabricação de stents há muitos anos e têm um histórico comprovado de segurança e eficácia.

   As propriedades estruturais e mecânicas dos stents farmacológicos livres de polímero (PF-DES) são considerações importantes no projeto do stent. Isso ocorre porque eles têm impacto na capacidade do stent de se adaptar à parede arterial, ao mesmo tempo em que são capazes de suportar as tensões do uso diário. É importante ter em mente que o PF-DES deve ser forte o suficiente para resistir à compressão radial, mas flexível o suficiente para se adaptar à estrutura curva da artéria.(13)

   Para alcançar essas propriedades, o PF-DES pode ser projetado com uma variedade de recursos, tais como:

   • Suportes finos:Os PF-DES normalmente possuem hastes mais finas que os stents tradicionais, o que permite maior flexibilidade e conformabilidade.
   • Projeto de célula aberta:O PF-DES pode ter um design de célula aberta, o que permite maior flexibilidade e expansão.
   • Elementos de reforço:Alguns PF-DES podem ter elementos de reforço, como arames ou malhas, para fornecer suporte e resistência adicionais.
   • Modificações de superfície:O PF-DES pode ser modificado para melhorar sua biocompatibilidade e reduzir o risco de reestenose.

3. Farmacocinética e farmacodinâmica de stents farmacológicos sem polímero

   Cinética de Liberação de Drogas

   Os stents farmacológicos sem polímero utilizam revestimentos de medicamentos que são aplicados diretamente na superfície do stent, sem o uso de um transportador de polímero. O revestimento do medicamento é normalmente uma fina camada do ingrediente farmacêutico ativo (API) misturada com um carreador que auxilia na adesão do revestimento à superfície do stent.

   A cinética de liberação do PF-DES é afetada por muitos fatores importantes, incluindo o tipo de medicamento, a espessura do revestimento, a composição do revestimento e o desenho do stent. Foi demonstrado que os PF-DES têm uma liberação inicial do medicamento mais rápida em comparação com os stents farmacológicos (DES) tradicionais à base de polímero. Isso ocorre porque os medicamentos do PF-DES não ficam presos dentro de uma matriz polimérica e são liberados imediatamente após contato com o tecido arterial.(14,15)

   No entanto, a libertação do fármaco a partir do PF-DES também é geralmente menos sustentada em comparação com o DES tradicional devido à ausência de uma matriz polimérica que possa controlar a libertação do fármaco. Isso pode resultar em taxas mais altas de reestenose e outros eventos adversos. Para resolver esse problema, alguns projetos de PF-DES incorporam um reservatório de medicamento ou um revestimento nanofino que pode ajudar a regular a liberação do medicamento por um longo período de tempo.

   Concentrações de drogas nos tecidos e duração dos efeitos das drogas

   Estudos demonstraram que os stents farmacológicos livres de polímeros liberam medicamentos diretamente na parede arterial, sem a necessidade de um transportador polimérico. Isto leva a uma liberação mais localizada e sustentada do medicamento, o que pode levar a concentrações mais altas do medicamento nos tecidos e a uma maior duração dos efeitos do medicamento em comparação com os stents farmacológicos tradicionais.

   Por exemplo, um estudo publicado na EuroIntervention em 2016 comparou as concentrações do medicamento na parede arterial de pacientes tratados com um DES-PF versus um DES tradicional. Os resultados mostraram que o PF-DES apresentou concentrações mais elevadas de fármaco nos tecidos do que o DES tradicional em todos os momentos medidos até 180 dias após a implantação.(16)

   Outro estudo publicado no Journal of the American College of Cardiology em 2019 comparou a duração dos efeitos medicamentosos de um DES-PF com um DES tradicional em pacientes com doença arterial coronariana. O estudo constatou que o PF-DES teve maior duração dos efeitos da droga, com taxas significativamente mais baixas de revascularização da lesão-alvo e de vaso-alvo.infarto do miocárdiotrês anos após a implantação.(17)

   Comparação com stents farmacológicos tradicionais

   Os stents farmacológicos sem polímero foram desenvolvidos como uma alternativa aos stents farmacológicos (DES) tradicionais que utilizam revestimentos de polímero para administrar medicamentos diretamente na parede arterial. Numerosos estudos foram realizados para comparar a segurança e eficácia do PF-DES com o DES tradicional.

   Por exemplo, um ensaio clínico randomizado conhecido como REMEDEE comparou um PF-DES a um DES tradicional em 1.140 participantes com doença arterial coronariana. O estudo descobriu que o PF-DES não era inferior ao DES tradicional em termos de falência do vaso-alvo aos 12 meses e apresentava taxas semelhantes de trombose de stent, morte cardíaca e infarto do miocárdio.(18)

   Outro ensaio clínico randomizado comparou um PF-DES a um stent metálico (BMS) em 2.466 pacientes com alto risco de sangramento. O estudo constatou que o PF-DES foi superior ao BMS em termos de falha da lesão-alvo em um ano, com redução significativa na revascularização da lesão-alvo e no infarto do miocárdio, mas sem diferença significativa na trombose do stent ou morte cardíaca.(19)

   Até agora, estes estudos demonstraram que os SF-PF são uma alternativa segura e eficaz aos DES e BMS tradicionais e podem proporcionar vantagens em populações específicas de pacientes. No entanto, ainda são necessárias mais pesquisas para compreender completamente a segurança e eficácia a longo prazo do PF-DES.

4. Desempenho clínico e segurança de stents farmacológicos sem polímero

   Eficácia na redução da reestenose e dos principais eventos cardiovasculares adversos

   Houve vários ensaios clínicos comparando a eficácia do PF-DES com os stents farmacológicos (DES) tradicionais na redução da reestenose e dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE), como infarto do miocárdio, revascularização da lesão-alvo e morte cardíaca.

   Uma meta-análise de 11 ensaios clínicos randomizados, incluindo 9.103 pacientes, descobriu que os SF-PF tiveram taxas semelhantes de revascularização da lesão-alvo e MACE em comparação com os SF tradicionais. Entretanto, os SF-PF apresentaram taxas mais altas de trombose de stent definitiva ou provável em comparação aos SF tradicionais em dois anos de acompanhamento.(20)

   Outra meta-análise de 19 ensaios clínicos randomizados, incluindo 19.872 pacientes, descobriu que os SF-PF tiveram taxas semelhantes de revascularização da lesão-alvo, MACE e trombose de stent em comparação com os SF tradicionais.(21)

   Pode-se dizer que a eficácia dos PF-SF na redução da reestenose e MACE parece ser quase semelhante à dos SF tradicionais, mas pode haver um risco ligeiramente maior de trombose do stent com o PF-SF.(22)

   Comparação com stents tradicionais em ensaios clínicos randomizados

   Vários ensaios clínicos randomizados compararam a eficácia e a segurança dos stents farmacológicos sem polímero com os stents farmacológicos (DES) tradicionais. Aqui estão alguns exemplos:

   • LÍDERES GRATUITOS:Este estudo comparou o uso de um stent revestido com medicamento sem polímero com um stent metálico em pacientes com alto risco de sangramento que necessitaram de terapia antiplaquetária dupla de curta duração. O estudo descobriu que o stent sem polímero não era inferior ao stent convencional em termos de segurança e eficácia.(23)
   • BIOFLOW-V:Este estudo comparou o uso de um stent revestido com medicamento sem polímero com um stent revestido com polímero durável em pacientes com doença arterial coronariana. O estudo descobriu que o stent sem polímero não era inferior ao stent durável revestido com polímero em termos de segurança e eficácia.(24)
   • Ônix UM:Este estudo comparou o uso de um stent revestido com medicamento sem polímero com um stent revestido com polímero durável em pacientes com alto risco de sangramento submetidos a intervenção coronária percutânea. O estudo descobriu que o stent sem polímero não era inferior ao stent durável revestido com polímero em termos de segurança e eficácia.(25)
   • PRISTINO:Este estudo comparou o uso de um stent eluidor de sirolimus sem polímero com um stent eluidor de everolimus revestido com polímero durável em pacientes com doença arterial coronariana estável. O estudo descobriu que o stent sem polímero não era inferior ao stent durável revestido com polímero em termos de segurança e eficácia.(26)

   Segurança a longo prazo e potenciais eventos adversos

   É importante saber que a segurança a longo prazo e os potenciais eventos adversos dos stents farmacológicos livres de polímeros ainda não são bem conhecidos. Embora tenham sido estudados em vários ensaios clínicos, ainda são necessárias mais pesquisas para confirmar os resultados. Alguns dos potenciais eventos negativos que foram observados incluem trombose do stent, reestenose intra-stent e revascularização da lesão-alvo.

   Vários estudos demonstraram que os PF-DES têm segurança e eficácia comparáveis ​​aos stents farmacológicos (DES) tradicionais na redução de eventos cardiovasculares adversos. No entanto, alguns estudos sugeriram que os SF-PF podem ter um risco maior de trombose do stent em comparação com os SF tradicionais.(27)

   Um estudo publicado no Journal of the American College of Cardiology em 2018 comparou a segurança e a eficácia de um DES-PF com um DES tradicional em pacientes com doença arterial coronariana. O estudo constatou que o PF-DES não era inferior ao DES tradicional em termos de segurança e eficácia.(28)

   Outro estudo recente publicado no Journal of the American Heart Association em 2021 comparou os resultados do PF-DES com o DES tradicional em pacientes com síndrome coronariana aguda. O estudo constatou que não houve diferença significativa na incidência de trombose do stent ou revascularização da lesão-alvo entre os dois grupos.(29)

   Até o momento, as evidências disponíveis mostram que os SF-PF são uma alternativa segura e eficaz aos DES tradicionais no tratamento da doença arterial coronariana. No entanto, ainda há necessidade de mais estudos de longo prazo.

5. Direções futuras para stents farmacológicos livres de polímeros

   Esforços contínuos de pesquisa e desenvolvimento

   Tem havido muitos esforços contínuos de pesquisa e desenvolvimento para explorar o potencial dos stents farmacológicos sem polímeros e para melhorar a segurança, eficácia e durabilidade desses dispositivos. Algumas das áreas de foco incluem:

   Otimização da cinética de liberação de medicamentos:Os pesquisadores estão investigando várias formulações e revestimentos de medicamentos para obter uma liberação mais consistente e sustentada do PF-DES.(30)

   Desenvolvimento de novos materiais para stents:Novos materiais estão sendo testados quanto ao seu potencial para melhorar a biocompatibilidade, as propriedades mecânicas e as capacidades de eluição de medicamentos do PF-DES.(31)

   Determinando a segurança e eficácia a longo prazo:Os ensaios clínicos em curso estão a monitorizar os pacientes tratados com PF-DES para avaliar os seus resultados a longo prazo e identificar quaisquer potenciais preocupações de segurança.

   Melhorias nas técnicas de imagem e diagnóstico:Ferramentas aprimoradas de imagem e diagnóstico podem ajudar a identificar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar do PF-DES e monitorar seu progresso ao longo do tempo.(32)

   Abordagens de medicina personalizada:Os investigadores estão a explorar o potencial de abordagens de medicina personalizada, tais como testes genéticos e análise de biomarcadores, para identificar pacientes que possam ter maior probabilidade de sofrer reestenose ou outras complicações e adaptar o tratamento em conformidade.

   Potenciais aplicações clínicas e vantagens em relação aos stents tradicionais e aos stents bioabsorvíveis

   Os stents farmacológicos sem polímeros definitivamente têm o potencial de superar algumas das limitações dos stents tradicionais e dos stents bioabsorvíveis.

   Algumas das vantagens do uso de PF-DES em relação aos stents tradicionais incluem:

   • Risco reduzido de trombose tardia do stent devido à ausência de revestimento de polímero
   • Potencial para menor duração da terapia antiplaquetária dupla
   • Inflamação e resposta vascular reduzidas devido à ausência de um polímero
   • Maior nível de flexibilidade e conformabilidade devido a suportes mais finos e ausência de revestimento de polímero
   • Risco potencialmente menor de reestenose devido à melhor distribuição do medicamento e liberação controlada

   Algumas das vantagens do PF-DES sobre os stents bioabsorvíveis incluem:

   • Sem risco de trombose tardia do andaime
   • Potencialmente mais durável devido à ausência de uma estrutura bioabsorvível
   • Não há necessidade de terapia antiplaquetária dupla prolongada

   Quando se trata das potenciais aplicações clínicas do PF-DES, pacientes com alto risco de sangramento, aqueles que necessitam de terapia antiplaquetária dupla de menor duração e aqueles que apresentam lesões complexas que necessitam de maior flexibilidade e conformabilidade de um stent podem se beneficiar do uso do PF-DES.

6. Conclusão

   Resumo dos pontos principais

   Alguns dos pontos-chave discutidos aqui incluem:

   Os stents farmacológicos sem polímero (PF-DES) são stents usados ​​no tratamento de doença arterial coronariana que não contêm um revestimento de polímero como os stents farmacológicos tradicionais (DES) e os stents bioabsorvíveis (BRS).

   O PF-DES utiliza diversos materiais para a fabricação do stent, incluindo metais como aço inoxidável e cromo-cobalto. Eles também utilizam uma fina camada de medicamento na superfície do stent que é liberada no tecido arterial para prevenir a reestenose.

   Estudos clínicos demonstraram que os PF-DES são comparáveis ​​aos DES tradicionais em termos de redução da reestenose e dos principais eventos cardiovasculares adversos. No entanto, podem apresentar maior risco de trombose do stent e outras complicações, pelo que ainda são necessárias mais pesquisas.

   Os esforços contínuos de investigação e desenvolvimento centram-se na melhoria da concepção e dos mecanismos de distribuição de medicamentos do PF-DES para aumentar ainda mais a sua segurança e eficácia.

   Implicações clínicas e considerações para uso no atendimento ao paciente

   Os stents farmacológicos sem polímero mostraram resultados substanciais e promissores na redução da reestenose e dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) durante os ensaios clínicos. Em comparação com os stents farmacológicos tradicionais, os PF-DES podem apresentar taxas mais baixas de trombose do stent, pois não possuem revestimento de polímero. No entanto, mais estudos ainda são necessários para confirmar a segurança a longo prazo e os potenciais eventos adversos associados ao PF-DES.

   Quando se trata de implicações clínicas, o PF-DES pode ser uma opção viável para pacientes com doença arterial coronariana que apresentam alto risco de trombose de stent ou que tiveram reações adversas a stents revestidos com polímero.

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