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A mielofibrose é uma doença maligna clonal de células-tronco mieloides que afeta a produção de eritrócitos, trombócitos, neutrófilos e leva à fibrose da medula óssea devido à expressão anormal de citocinas pró-inflamatórias. A anormalidade na hematopoiese da linhagem de células mieloides leva à hematopoiese extramedular, mais ainda no baço e no fígado, causando sua patologia. A mielofibrose primária juntamente com a policitemia vera e a trombocitemia essencial são agrupadas nas neoplasias mieloproliferativas negativas para o cromossomo Filadélfia. A mielofibrose é primária ou secundária decorrente de policitemia vera ou trombocitemia essencial. A mutação na via de sinalização JAK/STAT (Janus quinase/transdutor de sinal e ativador da transcrição) está implicada na patogênese da mielofibrose. Em fases posteriores, a mielofibrose pode transformar-se em leucemia mieloide aguda.
Tratamento alternativo para mielofibrose
Ruxolitinib (Jakafi) é o único inibidor JAK 1 e 2 aprovado pela FDA (em 2011) para o tratamento da mielofibrose. Sabe-se que melhora os sintomas relacionados à progressão da doença, juntamente com a redução do tamanho do baço e diminuição da mortalidade em pacientes de maior risco que falham nos critérios de transplante alogênico de células-tronco. No entanto, anemia, trombocitopenia e mielossupressão são uma grande preocupação para os pacientes com mielofibrose. Isto levou a opções alternativas de tratamento e inibidores alternativos de JAK, que têm efeitos menos tóxicos, que o ruxolitinib.
O pacritinib é outro inibidor de JAK2 que recebeu a designação fast track da FDA para o tratamento de mielofibrose de alto risco e está atualmente em ensaio de Fase III. Os ensaios de fase II mostraram resultados encorajadores com redução da esplenomegalia e dos sintomas constitucionais. No entanto, devido aos seus potenciais efeitos adversos relacionados com hemorragia intracraniana e eventos cardíacos, o seu ensaio está suspenso. No entanto, não foram observados efeitos adversos de infecção ou mielossupressão nos pacientes, como foi observado com o uso de ruxolitinibe. Os ensaios clínicos de XL019, fedratinib e lestaurtinib também foram suspensos devido a toxicidades mais elevadas.
Momelotinibe é o único inibidor de JAK para o qual estão em andamento ensaios clínicos no tratamento da mielofibrose. Também mostrou resultados positivos para sintomas constitucionais, anemia e esplenomegalia. Atualmente está em estudo de Fase III contra ruxolitinibe para o tratamento da mielofibrose em pacientes virgens de inibidor de JAK.(1)
Outras vias além da desregulação JAK/STAT foram implicadas na patogênese da mielofibrose, uma vez que apenas 40-60% dos pacientes são positivos para a mutação JAK2. Portanto, outras drogas que possam inibir outras vias estão sob investigação. Esses medicamentos incluem everolimus (alvo do inibidor da rapamicina em mamíferos), interferon alfa de ação mais prolongada (IFN alfa peguilado), givinostat (inibidor da histona desacetilase). Outros inibidores de JAK, agentes hipometilantes, inibidores de Hedgehog, inibidores de proteassoma, inibidores de PI3K e diferentes outros inibidores de vias estão sendo estudados para o manejo alternativo evolutivo da mielofibrose.
Tratamento convencional para mielofibrose
O transplante alogênico de células-tronco é o único tratamento curativo para mielofibrose até o momento. O transplante de medula óssea é bastante eficaz para pacientes mais jovens. Porém, a mielofibrose é uma doença dos idosos, portanto, poucos pacientes se tornam possíveis candidatos ao transplante de medula óssea. Isto se deve à maior mortalidade associada a complicações pós-transplante que levam à falência do enxerto, doença do enxerto versus hospedeiro e infecção. Pacientes com mielofibrose de maior risco e idade mais jovem, sem comorbidades significativas, são os melhores candidatos ao transplante alogênico de células-tronco.
Os não candidatos ao transplante de medula óssea são tratados com outros quimioterápicos para controlar leucocitose, anemia, trombocitose e hepatoesplenomegalia. A anemia é controlada com agentes estimuladores da eritropoetina, transfusões de sangue, agentes imunomoduladores e andrógenos (danazol). Agentes imunomoduladores (com/sem corticosteróides), tais como talidomida, lenalidomida e pomalidomida são utilizados para o tratamento de citopenias, sintomas sistémicos e citopenias. A hidroxiureia e o interferon alfa podem ser usados para controlar a organomegalia e os sintomas constitucionais juntamente com a mielossupressão. No entanto, todos esses quimioterápicos não modulam o curso natural do tratamento nem melhoram a sobrevida global do paciente.
Esplenectomiatambém é uma alternativa possível; entretanto, está associada a alta mortalidade (9%) e morbidade (31%) devido a sangramento perioperatório, infecções e trombose. Está reservado para pacientes com esplenomegalia refratária à hidroxiureia, anemia progressiva e hipertensão portal. A irradiação esplênica pode ser usada para infarto esplênico e sintomasesplenomegalia; no entanto, os resultados são geralmente temporários, durando apenas cerca de 6 meses.(1)
Referências:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4863690/
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