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A hipertensão pulmonar do grupo II devido à doença cardíaca esquerda (PH-LHD) é a mais comum entre pacientes com hipertensão pulmonar em todo o mundo. Particularmente, a doença cardíaca valvular (DVH) é a principal causa deste tipo de HP. As valvopatias mitrais e aórticas aumentam a evolução da HP e ativam uma cascata de remodelamento venoso e de pequenas artérias, hipertensão arterial pulmonar irreversível e disfunção ventricular direita. A pesquisa sobre terapia para HP-LHD durante a última década foi vasta. A maior parte do medicamento candidato estava focada na vasodilatação pulmonar, função endotelial e remodelação vascular. O medicamento inibidor da 5-fosfodiesterase (PDE5) tem eficácia no tratamento da hipertensão arterial pulmonar, mas o resultado é insignificante na área. O sildenafil e outros inibidores da PDE5 são frequentemente usados off-label para aliviar esta condição. Ele se desenvolveu como um potente candidato a medicamento terapêutico oral de primeira linha para pacientes sintomáticos com HAP que não têm indicações para tratamento com prostaciclina intravenosa.
Quão eficaz é o sildenafil para hipertensão pulmonar do grupo 2?
O composto sildenafil foi desenvolvido no ano de 1986 pelo grupo Pfizer para tratar a hipertensão. O composto experimental é seletivo e apresentou potente atividade antagônica à PDF-5 (fosfodiesterase tipo 5), causando vasodilatação e inibição plaquetária. Este acaba por ser uma alternativa eficaz a outros medicamentos para angina no tratamento da HP. Geralmente é prescrito como medicamento oral, sem outras interações medicamentosas. É um medicamento bem tolerado, não requer monitoramento contínuo. Sildenafil encontrado em altas concentrações nas artérias pulmonares e nos corpos cavernosos e significativamente envolvido em efeitos antiproliferativos. Não foi associado a efeitos adversos importantes em nenhum dos subtipos de HP para os quais foi estudado.
Mecanismo Sildenafil
O sildenafil previne a degradação do cGMP e aumenta indiretamente o seu nível. O cGMP causa vasodilatação, que por sua vez diminui a pressão, o que ocorre predominantemente a partir da modulação da atividade do canal iônico pelo cGMP. Os vasodilatadores (sildenafil) aumentam o fluxo sanguíneo (melhoram a hemodinâmica) e também previnem a remodelação via NO e modulação cGMP da proliferação e apoptose do músculo liso. Um dos estudos de pesquisa mostrou que o sildenafil obstruiu a síntese de DNA e a proliferação celular induzida pelo fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), e inibiu a proliferação celular induzida por hipóxia. A degradação do sildenafil ocorre principalmente pela enzima citocromo hepático P450. Pacientes idosos com depuração de creatinina inferior a 30 e com cirrose hepática apresentam depuração reduzida de sildenafil. Durante o teste de exercício, o consumo máximo de oxigênio foi maior no grupo tratado com sildenafil do que no grupo placebo.
Aplicação Clínica
Há um pequeno caso de relatório disponível sobre segurança e eficácia do sildenafil. Porém, o uso dessa droga entre pacientes com hipertensão pulmonar tem aumentado intensamente. Futuros ensaios grandes e bem desenhados são essenciais para orientar os médicos no tratamento de populações não estudadas que possam se beneficiar do sildenafil.
Terapia Combinada
A combinação de treprostinil (subcutâneo) com sildenafil (oral) melhorou a condição de pacientes com HP crônica. O tempo de exercício na esteira e o escore de fadiga por dispneia foram melhores e a resposta dos pacientes foi positiva. Outro estudo incluiu pacientes com HAP idiopática, CREST (calcinose, fenômeno de Raynaud, disfunção esofágica, esclerodactilia, telangiectasia), defeito vascular congênito e doença tromboembólica crônica tratados com óxido nítrico (NO) inalado seguido de iloprost inalado mais sildenafil. Com a terapia combinada com iloprost e sildenafil, o efeito foi mais pronunciado e duradouro, e a resposta vasodilatadora foi maior. Beraprost com sildenafil resultou numa redução mais potente da doença e num efeito de tratamento mais prolongado.
O sildenafil mostra-se promissor como uma terapia útil em numerosos relatos de casos de HP por diversas causas. Como doença tromboembólica pulmonar, HP associada à fibrose pulmonar, insuficiência cardíaca, cirurgia cardíaca e transplante cardíaco, pacientes pediátricos com HAP, hipertensão portopulmonar, HAP associada à hemólise e HAP associada ao HIV. Nas últimas duas décadas, o sildenafil fez enormes progressos no tratamento de pacientes com HP, resultando numa melhoria significativa na morbilidade e mortalidade. No entanto, alguns estudos afirmam que o tratamento com sildenafil oral 40 mg três vezes ao dia é eficaz. por 6 meses em pacientes com HP persistente após correção bem-sucedida de LHD-PH devido a VHD está associada a resultados clínicos desfavoráveis em comparação ao placebo.
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