Benzodiazepínicos (Valium, Xanax, Klonopin, Ativan): uso terapêutico, efeitos colaterais

Nomes de marcas dos benzodiazepínicos mais comumente usados

• Valium (Diazepam)
• Xanax (alprazolam)
• Klonopin (clonazepam)
• Ativan (Lorazepam)

História da benzodiazepina

• Inventado por DR. Leo Sternbach para a empresa La Roche, New Jercy, EUA em 1963.
• O diazepam foi o segundo benzodiazepínico a ser inventado depois do clordiazepóxido (Librium) em 1960 por DR. Leo Sternbach.
• Foi o medicamento mais popular prescrito por psiquiatra, anestesista e médico de família.

Propriedades físicas da benzodiazepina

• Aparência física – Cristais sólidos brancos ou amarelos.
• Ponto de fusão – de 131,5 a 134,5 graus C.
• Odor – inodoro.
• Sabor – sabor ligeiramente amargo.
• Solubilidade – 1 em 16 álcool etílico, 1 em 2 de clorofórmio, 1 em 39 éter e praticamente insolúvel em água.
• pH – do diazepam é neutro (pH = 7).
• Prazo de validade – cinco anos para comprimidos orais e três anos para soluções IV/IM.
• Armazenamento – armazenado em temperatura ambiente (15–30°C). A solução para injeção parenteral deve ser protegida da luz e impedida de congelar. As formas orais devem ser armazenadas em recipientes hermeticamente fechados e protegidas da luz.

Ação Farmacológica da Benzodiazepina

• A benzodiazepina liga-se ao receptor GABA-a e amplifica o efeito inibitório do GABA. O acoplamento do neurotransmissor GABA ao receptor abre o canal de cloreto, o que inibe o progresso do impulso. A inibição do progresso progressivo é ampliada pela ligação dos benzodiazepínicos ao receptor GABA-a.
• O diazepam não tem efeito sobre os níveis de GABA e nenhum efeito sobre a atividade da glutamato descarboxilase, mas tem um leve efeito sobre as atividades da transaminase do ácido gama-aminobutírico.
• O efeito ansiolítico do diazepam é resultado da ação inibitória direta em áreas do sistema límbico, tálamo e hipotálamo. O efeito ansiolítico é secundário ao aumento das atividades do GABA. Os medicamentos benzodiazepínicos, incluindo o diazepam, aumentam os processos inibitórios no córtex cerebral.
• O diazepam inibe a liberação de acetilcolina na sinapse do hipocampo de camundongos. Isto pode desempenhar um papel na explicação das propriedades anticonvulsivantes do diazepam. As propriedades anticonvulsivantes do diazepam e de outros benzodiazepínicos podem ser parcial ou totalmente devidas à ligação aos canais de sódio dependentes de voltagem, em vez da ligação aos receptores GABA-α. Os benzodiazepínicos retardam a recuperação dos canais de sódio da inativação, portanto a estimulação repetitiva do córtex e dos centros subcorticais não desencadeia atividades epilépticas.
• As propriedades relaxantes musculares do diazepam são produzidas através da inibição das vias polissinápticas no corno ventral da medula espinhal.

Metabolismo da Benzodiazepina

• O diazepam sofre metabolismo oxidativo por desmetilação, hidroxilação e glucoronidação no fígado pelo sistema enzimático do citocromo P 450.
• O diazepam não aumenta nem diminui a atividade das enzimas hepáticas e não altera o metabolismo de outros compostos.
• Os agentes que afetam as vias hepáticas do citocromo P450 ou a conjugação podem alterar a taxa de metabolismo do diazepam.

Metabólitos ativos da benzodiazepina

• A benzodiazepina possui vários metabólitos farmacologicamente ativos. Os metabólitos ativos produzem efeito farmacológico semelhante ao benzodiazepínico original.
• A maior parte do medicamento é metabolizada em metabólitos inativos ou ativos e muito pouco diazepam é excretado inalterado.
• O principal metabólito ativo é o desmetildiazepam (também conhecido como nordiazepam).
• Outros metabólitos ativos são temazepam e oxazepam.
• Esses metabólitos são conjugados com glucoronido e são excretados principalmente na urina.
• Devido a estes metabólitos ativos, os valores séricos do diazepam por si só não são úteis na previsão dos efeitos da droga.
• O diazepam tem ½ vida bifásica de cerca de um a três dias, e de dois a sete dias para o metabólito ativo desmetildiazepam.

Drogas que desencadeiam metabolismo prolongado de benzodiazepínicos

A inibição das enzimas cíclicas 450 pelos medicamentos seguintes prolonga o metabolismo dos benzodiazepínicos.

• Cemetidina
• Omeprazol
• Ticlopidina
• Topiramina
• Cetoconzol
• Dissulfiram
• Fluoxetina
• Ácido valpróico
• Contraceptivo oral

Drogas que desencadeiam aumento do metabolismo da benzodiazepina

A estimulação das enzimas hepáticas pelos medicamentos seguintes leva ao rápido metabolismo do diazepam. O aumento da taxa de metabolismo causa diminuição dos níveis do medicamento e dos efeitos terapêuticos.

• Rifampicina
• Fenitoína
• Carbamazepina
• Fenobarbital
• Dexametasona

Absorção de benzodiazepínico

Quando administrado por via oral, é rapidamente absorvido pela mucosa intestinal e tem início de ação relativamente rápido.

• A absorção aumenta ainda mais se o paciente estiver recebendo tratamento com cisaprida (propulsídeo). A cisaprida causa aumento na absorção do benzodiazepínico pela membrana mucosa. O nível sanguíneo de benzodiazepínico aumenta rapidamente até o nível terapêutico.
• A injeção intramuscular de diazepam causa absorção errática ou incompleta de diazepam.

Biodisponibilidade da benzodiazepina

• Após administração oral, a biodisponibilidade é de 100%.
• A administração retal traz a biodisponibilidade para 90%.

Ligação às proteínas plasmáticas da benzodiazepina

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é muito alta para os benzodiazepínicos. 96 a 99% da benzodiazepina absorvida liga-se às proteínas plasmáticas. Assim, apenas 1 a 4% do diazepam absorvido no sangue está disponível para efeitos terapêuticos (medicinais).

Níveis plasmáticos máximos de benzodiazepina

O nível plasmático máximo determina quando um medicamento causará os efeitos terapêuticos desejados. O nível plasmático máximo após administração por via diferente é o seguinte:

• Entre 30 e 90 minutos após administração oral.
• Entre 20 e 60 minutos após administração intramuscular.
• Entre 10 a 45 minutos após administração retal.

Distribuição de benzodiazepínico

• A meia-vida de distribuição do diazepam é de 2 a 13 minutos.
• O diazepam é altamente lipossolúvel e é amplamente distribuído por todo o corpo após a administração.
• Após a absorção, o diazepam é redistribuído no tecido muscular e adiposo.
• A dosagem terapêutica diária contínua de diazepam atingirá rapidamente uma alta concentração no corpo. O total de benzodiazepínicos acumulados no tecido corporal excede em muito a dose real para um determinado dia.

Barreira Hematoencefálica

Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e a placenta. A barreira hematoencefálica controla o fluxo de diazepam para o cérebro e a medula espinhal.

Excreção

• A eliminação dos benzodiazepínicos é mais rápida na urina ácida. O pH da urina torna-se ácido devido à excreção de alguns nutrientes, metabólitos e medicamentos.
• Alimentos que alcalinizam a urina podem levar a uma absorção e eliminação mais lentas do diazepam, aumentando assim os níveis e atividades plasmáticas dos benzodiazepínicos.
• Nos idosos, a taxa de excreção diminui. A meia-vida de eliminação do diazepam e também do metabólito ativo desmetil-diazepam aumenta significativamente em idosos, o que pode resultar em ação prolongada, bem como acúmulo do medicamento durante administração repetida.

Dosagem

• Comprimidos – 5 mg e 10 mg
• IV e IM – 1 mg, 2 mg, 5 mg

Início

• Oral – 15 a 30 minutos.
• Intravenoso – 2 a 3 minutos.
• Intramuscular – 15–30 minutos.
• Retal – 10 a 25 minutos.
• Inalação – 5 a 10 minutos.

Contra-indicações do benzodiazepínico

Idade

A benzodiazepina deve ser prescrita com cuidado nas seguintes faixas etárias:

• Idoso
• Gravidez
• Amamentação

A benzodiazepina é evitada nas seguintes doenças:

• Hipoventilação
• Distúrbio respiratório
• Ataxia
• Glaucoma
• Insuficiência hepática – hepatite, cirrose
• Deficiências renais – diálise
• Apneia do sono
• Depressão
• Psicose
• Coma
• Miastenia grave
• Hipotensão

A benzodiazepina é evitada se o paciente estiver tomando os seguintes medicamentos

• Sedativos
• Anti-histamínico
• Opioides
• Álcool
• Drogas de rua
• Relaxantes musculares
• Antidepressivos
• Anticonvulsivantes
• Antipsicóticos

Interações medicamentosas

Seguir medicamentos interage com benzodiazepínico

• Teofilina – inibe a ação do diazepam.
• Levodopa- benzodiazepina antagoniza os efeitos de ação da levodopa nos receptores de dopamina (antagonista).
• A concentração de digoxina é alterada devido ao efeito de ligação às proteínas dos benzodiazepínicos.
• Interação medicamentosa – inibidor da MAO e ranitidina
• Cafeína – antagoniza o efeito do diazepam
• Fumar (tabaco) – aumenta a excreção e a ação dependente da dose diminui

Benzodiazepínico é indicado para seguintes doenças

• Ansiolítico – prescrito para ansiedade, ataque de pânico, agitação.
• Hipnótico- prescrito para insônia.
• Relaxante muscular – prescrito para espasmos musculares.
• Paresia muscular espástica – prescrita para doenças músculo-esqueléticas.
  1. Paraplegia
  2. Quadriplegia
  3. AVC
  4. Esclerose múltipla
  5. Lesão medular
• Antiepiléptico – prescrito para distúrbios convulsivos
• Prescrito para as seguintes doenças-
  1. Síndrome das pernas inquietas
  2. Abstinência de álcool
  3. Doença de Ménière
  4. Wclampsia com convulsão
  5. Vertigem
• Sedação – Prescrita pelo anestesiologista para sedação durante a cirurgia, também descrita como MAC (Monitored Anesthesia Care)

Efeitos adversos da benzodiazepina

• Amnésia anterógrada (estendida para frente) (perda de memória) – o paciente pode não se lembrar de eventos ou experiências durante o breve período após tomar a medicação.
• Sedações – A benzodiazepina causa sedação e sonolência.
• Efeitos paradoxais – A benzodiazepina, quando prescrita para distúrbios convulsivos, causa excitação, raiva e piora das convulsões
• Depressão – o tratamento prolongado com benzodiazepina induz depressão.
• Tolerância e dependência – O tratamento frequente e prolongado com benzodiazepínicos resulta em aumento da tolerância e dependência ao benzodiazepínico.
• Retirada – A retirada abrupta (súbita) do benzodiazepínico causa sintomas graves de abstinência, que podem ser fatais.

Descontinuação do Benzodiazepínico

A descontinuação dos benzodiazepínicos após uso de curto prazo não causa quaisquer efeitos colaterais. Mas se a benzodiazepina for descontinuada após uso prolongado, os efeitos colaterais podem ser de intensidade leve a grave. A razão para os sintomas de abstinência é a seguinte:

• ½ vida prolongada – ½ vida é de 70 dias, portanto o medicamento residual permanece no corpo por um período prolongado.
• A recuperação dos sintomas de abstinência sem qualquer tratamento ativo leva aproximadamente 4 a 6 meses.

Sintomas de reação de anafilaxia

Anafilaxia (hipersensibilidade ou reação alérgica generalizada grave) – A anafilaxia raramente é observada após o tratamento com benzodiazepínicos. Os sintomas de anafilaxia são os seguintes:

• Reações cutâneas – coceira, vermelhidão ou pele pálida.
• Uma sensação de calor.
• Broncoespasmo – chiado no peito e dificuldade para respirar.
• Palpitação
• Batimentos cardíacos rápidos
• Hipotensão grave
• Vômito
• Tonturas e desmaios.
• Angioedema

Sintomas de alergias a medicamentos além da hipersensibilidade

• Erupção cutânea
• Urticária (urticária)
• Coceira
• Febre
• Inchaço facial
• Falta de ar
• Prurido
• Urticária

Efeitos colaterais sistêmicos da benzodiazepina

• Amnésia anterógrada
• Sedação
• Ataxia
• Déficit cognitivo
• Hipotensão
• Depressão respiratória
• Tontura
• Taquicardia reflexa
• Convulsão
• Agitação
• Tendência suicida

Dependência de benzodiazepínicos

• Os benzodiazepínicos são medicamentos potencialmente viciantes.
• A dependência psicológica ou física pode desenvolver-se dentro de algumas semanas ou meses após a prescrição.
• A dependência psicológica é um vício e a dependência física é um pseudo-vício.
• A pseudodependência é desenvolvida quando a dosagem terapêutica não proporciona o mesmo benefício clínico de antes. O paciente precisa de dosagem e frequência mais altas para obter o mesmo efeito clínico. Paciente é dependente de medicação. A resistência ou tolerância à medicação imporá maior necessidade de dosagem e frequência. O paciente ficará sem medicação se o médico responsável pelo tratamento não lhe der a quantidade e dosagem adequadas de benzodiazepínicos.
• O paciente será considerado viciado em drogas, pois apresenta falta frequente de medicamentos.

Sintomas de dependência de benzodiazepínicos

• Precisa de mais comprimidos ou medicação com dosagem maior do que a dosagem prescrita anteriormente.
• Continuar tomando medicação para doença considerada curada ou ausente.
• A redução da dosagem resulta em sintomas de abstinência e impossibilidade de interrupção.
• Desejo pela próxima dose.
• Visita frequente ao consultório médico.
• Muitas vezes falta medicação.
• Médico comprando receita médica.
• Tomar outros sedativos ou opioides para superar os sintomas de abstinência ou desejo por benzodiazepínicos.
• Visitas frequentes ao consultório médico alegando insônia e ansiedade não respondem, apesar da dosagem mais elevada.

Tolerância ao Benzodiazepínico

Sintomas de tolerância

• A mesma dosagem de benzodiazepínico não é tão eficaz como no passado.
• Precisa de maior concentração e dosagem para alcançar o mesmo efeito terapêutico.

Mudanças fisiológicas que causam tolerância

• Desacoplamento de sítios receptores.
• Alterações na expressão genética.
• Regulação negativa de locais receptores.
• Dessensibilização de locais receptores ao efeito do GABA.

Síndrome de Abstinência

Sintomas leves de abstinência após a descontinuação dos benzodiazepínicos são observados em poucos pacientes tratados por um curto período. Sintomas graves de abstinência são observados em pacientes tratados com benzodiazepínicos por período prolongado, se descontinuados abruptamente. A síndrome de abstinência pode ser curta ou prolongada, conforme descrito abaixo-

• Período curto – 1 a 4 dias. Os sintomas são ansiedade e insônia.
• Período intermediário – dura de 10 a 14 dias.
• Período prolongado – pode durar até 6 meses.
• O sintoma predominante é a ansiedade em todas as 3 durações da abstinência.

Sintomas da síndrome de abstinência

• Insônia – Distúrbios do sono
• Irritabilidade
• Ansiedade e ataques de pânico
• Tremor de mão
• Suando
• Dificuldade de concentração
• Náusea seca
• Náuseas, vômitos e dores abdominais
• Perda de peso
• Palpitações
• Dor de cabeça
• Dor muscular e rigidez

Sintomas de overdose de drogas

• Sonolência e tontura
• Confusão mental
• Pressão arterial baixa
• Tontura
• Reflexos ausentes
• Equilíbrio prejudicado
• Coordenação prejudicada
• Coma

Tratamento para overdose de benzodiazepínicos

A sobredosagem com álcool, opiáceos e/ou outros depressores pode ser fatal.

• 4. fluido e hidratação
• Diuréticos
• Tratamento sintomático
• Gerenciamento de vias aéreas
• Sistema cardiovascular estabilizado
• Carvão ativado, lavagem gástrica,
• Êmese
• Diálise

Gravidez

Paciente continua com benzodiazepínico durante a gravidez por dependência e necessidade de continuação do tratamento. O tratamento com benzodiazepínicos é necessário em poucos pacientes com história de distúrbio convulsivo que apresentam resistência a todos os outros medicamentos antiepilépticos. As seguintes complicações podem ocorrer em bebês se a medicação for continuada durante o terceiro trimestre.

Síndrome do Bebê Flexível– Persiste por várias horas após o nascimento.

Os sinais da síndrome do bebê flexível são os seguintes

• Diminuir o tônus ​​muscular – hipotonia.
• Diminuição da força muscular – incapacidade de levantar a cabeça e choro fraco.
• Diminuir o reflexo – sucção cansada.
• Esgotamento muscular – letargia.

Sintomas de abstinência de benzodiazepínicos

• Feitiço de apneia
• Cianose
• Resposta metabólica prejudicada
• Bebê frio

Leite

• A benzodiazepina é excretada no leite materno.
• Consulte o neonatologista se a mãe estiver tomando benzodiazepina enquanto amamenta o bebê.

Imunoensaio

• O teste de imunoensaio é um teste de triagem para detectar benzodiazepínicos na urina e no sangue. O imunoensaio é seguido por estudos cromatográficos confirmatórios se os resultados sugerirem possível dependência ou comportamento ilegal.
• O exame de sangue e o teste de urina para drogas são obrigatórios e necessários para monitorar o comportamento de prescrição do paciente, a fim de impedir o abuso e o compartilhamento de medicamentos com familiares e colegas.
• Os benzodiazepínicos, como os opioides, são frequentemente usados ​​de forma abusiva ou vendidos com fins lucrativos. O imunoensaio de urina com tira reagente é uma investigação de triagem rápida e nem sempre confiável. O teste de triagem de urina indicará se o benzodiazepínico está presente ou ausente na amostra de urina. Positivo ou presença de benzodiazepínico sugere que o paciente está tomando medicamentos prescritos e negativo ou ausência de benzodiazepínico na urina indica que o paciente pode não estar tomando a medicação prescrita. A ausência de benzodiazepínico na urina indica necessidade de exame cromatográfico de urina da amostra restante para confirmar o resultado da tira reagente.
• No pronto-socorro ou no hospital, estudos semelhantes são realizados para descobrir a causa médica legal da morte, caso o paciente esteja recebendo medicamentos benzodiazepínicos.
• As concentrações de benzodiazepínicos no sangue ou no plasma estão geralmente na faixa de 0,1-1,0 mg/L em pessoas que recebem a droga terapeuticamente, 1–5 mg/L naqueles presos por condução prejudicada e 2–20 mg/L em vítimas de sobredosagem aguda.
• A classe de medicamentos benzodiazepínicos apresenta reação cruzada com o diazepam. Na maioria dos casos o imunoensaio é geralmente seguido de estudo cromatográfico para conformação dos valores.

Uso recreativo

• A insônia é uma doença psiquiátrica observada em pacientes internados, secundária ao tabagismo crônico, ao consumo excessivo de cafeína e ao uso de estimulantes recreativos. Pacientes com insônia são tratados por psiquiatra e recebem prescrição de um dos benzodiazepínicos. Poucos pacientes podem não obter prescrição médica e preferir comprar de outras fontes. O efeito favorável do diazepam eventualmente leva a abuso potencial e pode causar efeitos colaterais graves.
• O diazepam leva à dependência na maioria dos pacientes após uso contínuo por período prolongado como medicamentos terapêuticos.
• Os benzodiazepínicos são os medicamentos de abuso mais frequente nos EUA. 35% das visitas relacionadas a medicamentos ao pronto-socorro envolvem benzodiazepínicos. Eles são mais comumente usados ​​de forma abusiva do que os produtos farmacêuticos opiáceos, que representaram 32% das visitas ao pronto-socorro.
• Os homens abusam de benzodiazepínicos tão comumente quanto as mulheres.
• A benzodiazepina é a droga mais usada nas tentativas de suicídio. 26% das tentativas de suicídio envolvem benzodiazepínicos.
• A maioria dos benzodiazepínicos em ordem de maior para menor são Alprazolam (Xanax), Clonazepam (Klonopin), Lorazepam (Ativan) e Diazepam (Valium).

Situação Legal nos EUA

• Nos EUA, o médico prescreve apenas diazepam.
• Não disponível nas prateleiras de nenhuma farmácia.
• O diazepam é classificado como substância de controle da tabela 4 e tem baixo potencial de abuso em relação aos medicamentos ou outras substâncias da tabela III.